Vi. ΚΑΝΟΝΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΑΝΤΑΛΛΑΓΗΣ ΥΔΑΤΩΝ

Οι σημαντικότερες παράμετροι της ομοιοστασίας μολύβδου-αλατιού είναι η οσμωτική πίεση, το ρΗ και ο όγκος του ενδοκυτταρικού και εξωκυτταρικού υγρού. Η αλλαγή αυτών των ρυθμίσεων μπορεί να αλλάξει

AD, οξέωση ή αλκάλωση, αφυδάτωση και οίδημα ιστού. Βασικές ορμονών που εμπλέκονται στην λεπτή ρύθμιση του νερού και της ισορροπίας αλάτι και δρουν στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια και σωληνάρια συλλογής των νεφρών: αντιδιουρητικής ορμόνης (ADH), αλδοστερόνης και ο κολπικό νατριουρητικό παράγοντα (ΡΝΡ).

Α. Αντιδιουρητική ορμόνη

Η αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) ή η βαζοπρεσίνη είναι ένα πεπτίδιο με μοριακή μάζα περίπου 1100 D, που περιέχει 9 αμινοξέα συνδεδεμένα με μία μονή δισουλφιδική γέφυρα.

1. Σύνθεση και έκκριση αντιδιουρητικών
ορμόνη

Η ADH συντίθεται στους νευρώνες του υποθαλάμου ως πρόδρομος της προπρορμόνης, η οποία εισέρχεται στη συσκευή Golgi και μετατρέπεται σε προορμόνη. Ως μέρος των νευροεκκριτικών κόκκων, η προορμόνη μεταφέρεται στις νευρικές απολήξεις του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης (νευροϋπόφυση). Κατά την μεταφορά των κόκκων, η προορμόνη υφίσταται επεξεργασία, ως αποτέλεσμα της οποίας χωρίζεται σε ώριμη ορμόνη και η πρωτεΐνη μεταφοράς, νευροφυσίνη. Τα σφαιρίδια που περιέχουν ώριμη αντιδιουρητική ορμόνη και νευροφυσίνη αποθηκεύονται σε τερματικές αξονικές επεκτάσεις στο οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, από το οποίο εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος με κατάλληλη διέγερση.

Το ερέθισμα που προκαλεί την έκκριση ADH είναι μια αύξηση στη συγκέντρωση ιόντων νατρίου και μια αύξηση στην ωσμωτική πίεση του εξωκυττάριου υγρού. Με ανεπαρκή πρόσληψη νερού, έντονη εφίδρωση ή μετά από λήψη μεγάλης ποσότητας αλατιού, οι οσμοραχοδέκτες του υποθαλάμου που είναι ευαίσθητοι στις διακυμάνσεις της ωσμωτικότητας καταγράφουν αύξηση της οσμωτικής πίεσης του αίματος. Υπάρχουν νευρικές παλμίες που μεταδίδονται στο οπίσθιο λοβό της υπόφυσης και προκαλούν την απελευθέρωση της ADH. Η έκκριση ADH συμβαίνει επίσης ως απάντηση σε σήματα από τους κολπικούς βαρορεπιδοχείς. Μία αλλαγή στην οσμωτικότητα μόνο 1% οδηγεί σε αισθητές αλλαγές στην έκκριση της ADH.

2. Μηχανισμός δράσης

Για ADH, υπάρχουν 2 τύποι υποδοχέων: V1 και V2. V υποδοχείς2, με τη μεσολάβηση του κύριου φυσιολογικού αποτελέσματος της ορμόνης που βρίσκεται στη βασομετρική μεμβράνη των κυττάρων των σωληναρίων συλλογής και των περιφερικών σωληναρίων - τα σημαντικότερα κύτταρα-στόχους για την ADH, τα οποία είναι σχετικά αδιαπέραστα από τα μόρια του νερού. Απουσία ADH, τα ούρα δεν συμπυκνώνονται και μπορούν να εκλυθούν σε ποσότητες που ξεπερνούν τα 20 λίτρα την ημέρα (ο κανόνας είναι 1,0-1,5 λίτρα την ημέρα). Σύνδεση του ADH με το V2 (Εικ. 11-32) διεγείρει το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης και της ενεργοποίησης της πρωτεϊνικής κινάσης Α Με τη σειρά του, κινάση πρωτεΐνης Α να φωσφορυλιώσει πρωτεΐνες που διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου πρωτεΐνης μεμβράνης - ακουαπορίνη-2. Το Aquaporin-2 κινείται στην κορυφαία μεμβράνη των αγωγών συλλογής και είναι ενσωματωμένο σε αυτό, σχηματίζοντας διαύλους νερού. Αυτό παρέχει επιλεκτική διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης στο νερό, που διαχέεται ελεύθερα στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων και έπειτα εισέρχεται στο διάμεσο διάστημα. Δεδομένου ότι αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επαναπορρόφηση του νερού από τους νεφρικές σωληνώσεις και την απέκκριση ενός μικρού όγκου πολύ συμπυκνωμένων ούρων (αντιδιαουρσί), η ορμόνη ονομάζεται αντιδιουρητική ορμόνη.

Υποδοχείς Τύπου V.1 που εντοπίζονται στις μεμβράνες των σκαφών MMC. Η αλληλεπίδραση της ADH με τον υποδοχέα V1 οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία υδρολύει την 4,5-διφωσφορική φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη για το σχηματισμό τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διακυλογλυκερόλης. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη προκαλεί την απελευθέρωση Ca2 + από το ER. Το αποτέλεσμα της δράσης της ορμόνης μέσω των υποδοχέων V1 είναι η συστολή του στρώματος των λείων μυών των αιμοφόρων αγγείων. Το αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα της ADH εκδηλώνεται σε υψηλές συγκεντρώσεις της ορμόνης. Από τη συγγένεια του ADH στον υποδοχέα V2 υψηλότερη από τον υποδοχέα V1, όταν η φυσιολογική συγκέντρωση της ορμόνης εκδηλώνεται κυρίως αντιδιουρητικό αποτέλεσμα.

3. διαβήτης χωρίς έμβρυο

Μια ανεπάρκεια ADH που προκαλείται από δυσλειτουργία του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης, καθώς και διαταραχές στο σύστημα μετάδοσης ορμονικού σήματος, οδηγεί στην ανάπτυξη του διαβήτη insipidus. Όταν συμβεί αυτό, η μη ρυθμισμένη απέκκριση του νερού και η πιο επικίνδυνη συνέπεια είναι η αφυδάτωση του σώματος.

Με το όνομα "insipidus του διαβήτη" συνδυάζονται ασθένειες με διαφορετικές αιτιολογίες. Έτσι

Το Σχ. 11-32. Η βιολογική επίδραση της ADH στα νεφρικά σωληνοειδή κύτταρα. 1 - ADH συνδέεται στον υποδοχέα μεμβράνης V2, προκαλώντας την ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης (AC) και του σχηματισμού της cAMP. Το 2-cAMP ενεργοποιεί μια πρωτεϊνική κινάση που φωσφορυλιώνει τις πρωτεΐνες. 3 - οι φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες επάγουν τη μεταγραφή του γονιδίου της πρωτεΐνης aquaporin. 4 - η αβαπορίνη είναι ενσωματωμένη στην κυτταρική μεμβράνη του νεφρικού σωληναρίου.

κύριες αιτίες του κεντρικού άποιου διαβήτη μπορεί να είναι γενετικές ανωμαλίες συνθετικό προπρο-ADH στον υποθάλαμο, και ελαττώματα Μεταφορική επεξεργασία proADG (κληρονομική μορφή), καθώς και βλάβη στον υποθάλαμο ή neurohypophysis (π.χ., ως αποτέλεσμα της τραυματικής βλάβης του εγκεφάλου, όγκοι, ισχαιμία). Ο νεφρογόνος διαβήτης δεν εμφανίζεται λόγω της μετάλλαξης του γονιδίου για τον τύπο V του υποδοχέα ADH2 (κληρονομική μορφή), η συνέπεια της οποίας είναι η αδυναμία των νεφρών να ανταποκριθούν στην ορμόνη. Η κύρια εκδήλωση του insipidus του διαβήτη είναι η υποτονική πολυουρία, δηλ. αποβολή μεγάλων ποσοτήτων ούρων χαμηλής πυκνότητας. Η μειωμένη έκκριση ADH οδηγεί επίσης σε αυξημένη κατανάλωση νερού. Τα διαγνωστικά κριτήρια για το διαβήτη insipidus: σοβαρή πολυουρία (μέχρι 20 λίτρα την ημέρα, πυκνότητα ούρων + και υψηλή συγκέντρωση Κ + στο πλάσμα του αίματος.) Οι προσταγλανδίνες επηρεάζουν επίσης την έκκριση αλδοστερόνης,

ACTH. Ωστόσο, το σύστημα rennangiotensin έχει το σημαντικότερο αποτέλεσμα στην έκκριση της αλδοστερόνης.

Η αλδοστερόνη δεν έχει συγκεκριμένες πρωτεΐνες μεταφοράς, αλλά λόγω αδύναμων αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχηματίσει συμπλέγματα με λευκωματίνη. Η ορμόνη συλλαμβάνεται πολύ γρήγορα από το ήπαρ, όπου μετατρέπεται σε τετραϋδροαλδοστερόνη-3-γλυκουρονίδιο και εκκρίνεται στα ούρα.

1. Ο μηχανισμός δράσης της αλδοστερόνης

Στα κύτταρα στόχους, η ορμόνη αλληλεπιδρά με υποδοχείς που μπορούν να εντοπιστούν τόσο στον πυρήνα όσο και στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Το σύμπλοκο υποδοχέα ορμόνης που προκύπτει αλληλεπιδρά με μια ειδική περιοχή DNA και αλλάζει τον ρυθμό μεταγραφής συγκεκριμένων γονιδίων. Το αποτέλεσμα της αλδοστερόνης είναι η επαγωγή της σύνθεσης: α) πρωτεϊνών μεταφορέων Na + από τον αυλό του σωληναρίου στο νεφρικό σωληνοειδές επιθηλιακό κύτταρο, β) Na +, Κ + -ΑΤΡάσης, εξασφαλίζοντας την απομάκρυνση των ιόντων νατρίου από τα νεφρικά σωληνοειδή κύτταρα εντός του εξωκυτταρικού χώρου και τη μεταφορά των ιόντων καλίου από τον εξωκυττάριο χώρο εντός του κυττάρου σωληναρίου? γ) Μεταφορείς ιόντων καλίου από κύτταρα νεφρικών σωληναρίων στα πρωτογενή ούρα. δ) μιτοχονδριακά ένζυμα CTC, ιδιαίτερα συνθετάση κιτρικών, που διεγείρουν το σχηματισμό μορίων ΑΤΡ, τα οποία είναι απαραίτητα για την ενεργή μεταφορά ιόντων (Εικόνες 11-33).

Η συνολική βιολογική επίδραση των πρωτεϊνών που επάγονται από την αλδοστερόνη είναι η αύξηση της επαναρρόφησης των ιόντων νατρίου στα σωληνάρια των νεφρών, γεγονός που προκαλεί καθυστέρηση στο NaCl στο σώμα και αύξηση της απέκκρισης του καλίου.

Το Σχ. 11-33. Ο μηχανισμός δράσης της αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη, που αλληλεπιδρά με τους ενδοκυτταρικούς υποδοχείς και διεγείρει την πρωτεϊνική σύνθεση: 1 - αυξάνει την επαναπορρόφηση του Na + από τα ούρα. 2 - επάγει τη σύνθεση των ενζύμων TsTK, η δραστηριότητα των οποίων εξασφαλίζει την παραγωγή ΑΤΡ. 3 - ενεργοποιεί Na +, K +, -ATP-azu, η οποία διατηρεί χαμηλή ενδοκυτταρική συγκέντρωση ιόντων νατρίου και υψηλή συγκέντρωση ιόντων καλίου.

2. Ο ρόλος του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης
αλδοστερόνη στη ρύθμιση του μεταβολισμού νερού-αλατιού

Ο κύριος μηχανισμός ρύθμισης της σύνθεσης και έκκρισης της αλδοστερόνης είναι το σύστημα ρενιναγγειοτενσίνης.

Η ρενίνη είναι ένα πρωτεολυτικό ένζυμο που παράγεται από τα ιξωδοκυψελιδικά κύτταρα που βρίσκονται κατά μήκος του τερματικού τμήματος των προσαγωγών (φέρνοντας) αρτηριολίων που περιλαμβάνονται στα νεφρικά σπειράματα (Εικ. 11-34).

Τα τριγωνικά κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα σε μείωση της πίεσης διάχυσης στα νεφρά. Μείωση της αρτηριακής πίεσης (αιμορραγία, απώλεια υγρών, μείωση της συγκέντρωσης NaCl) συνοδεύεται από πτώση της πίεσης διάχυσης στα αρτηρίδια σπειραματικής πρόσληψης και αντίστοιχη διέγερση της απελευθέρωσης ρενίνης.

Το υπόστρωμα για την ρενίνη είναι το αγγειοτασινογόνο. Αγγειοτασίνη - α2-σφαιρίνη που περιέχει περισσότερα από 400 υπολείμματα αμινοξέων. Ο σχηματισμός αγγειοτασινογόνου συμβαίνει στο ήπαρ και διεγείρεται από τα γλυκοκορτικοειδή και τα οιστρογόνα. Η ρενίνη υδρολύει τον πεπτιδικό δεσμό στο μόριο του αγγειοτασινογόνου και διασπά το Ν-τελικό δεκαπεπτίδιο (αγγειοτενσίνη Ι), το οποίο δεν έχει βιολογική δραστικότητα.

Υπό την karboksidipeptidilpeptidazy δράση, ή αναστολείς (ACE) ενζύμου μετατροπής της αγγειοτενσίνης, τα οποία προσδιορίζονται σε ενδοθηλιακά κύτταρα, πνεύμονα και πλάσματος, με το C-τελικό άκρο της αγγειοτενσίνης Ι 2 αμινοξέα απομακρύνονται και σχηματίζεται οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνης II.

Η αγγειοτενσίνη II με δέσμευση σε ειδικούς υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια των σπειραματικών κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων

Το Σχ. 11-34. Σύστημα ρενιγγανιοτενσθενδολδεστερόνης. Η ρενίνη, ένα πρωτεολυτικό ένζυμο, καταλύει τη μετατροπή του αγγειοτασίνης (γλυκοπρωτεΐνη) στην αγγειοτενσίνη Ι (δεκαπεπτίδιο). 1 - ρενίνη, ένα πρωτεολυτικό ένζυμο, καταλύει τη μετατροπή του αγγειοτασίνης (γλοπρωτεΐνη) σε αγγειοτενσίνη Ι, 2 - η αγγειοτενσίνη Ι μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη II με τη δράση του ACE, η οποία διασπά τα δύο υπολείμματα αμινοξέων από το δεκαπεπτίδιο. 3 - Η αγγειοτενσίνη II διεγείρει τη σύνθεση και την έκκριση της αλδοστερόνης. 4 - Η αγγειοτενσίνη II προκαλεί στένωση των αγγείων των περιφερικών αρτηριών. 5 - η αλδοστερόνη διεγείρει την επαναπρόσληψη Na + και την έκκριση Κ + 6, 7, 8, 9 - αναστολή της έκκρισης ρενίνης και αλδοστερόνης από τον μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης. Διακεκομμένες γραμμές - ρύθμιση βάσει ανατροφοδότησης.

και MMC, προκαλεί μεταβολή στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση διακυλγλυκερόλης και τριφωσφορικής ινοσιτόλης. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη διεγείρει την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από το ER, μαζί με την οποία ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C, με συνέπεια τη μεσολάβηση της ειδικής βιολογικής απόκρισης του κυττάρου στη δράση της αγγειοτενσίνης Ρ.

Με τη συμμετοχή των αμινοπεπτιδίων, η αγγειοτενσίνη II μετατρέπεται σε αγγειοτενσίνη III, ένα επταπεπτίδιο που εμφανίζει τη δραστικότητα της αγγειοτενσίνης II. Ωστόσο επταπεπτιδική συγκέντρωση στο πλάσμα 4 φορές μικρότερη από τη συγκέντρωση οκταπεπτίδιο, και έτσι τα περισσότερα από τα αποτελέσματα είναι το αποτέλεσμα της δράσης της αγγειοτενσίνης Π Περαιτέρω διάσπαση της αγγειοτενσίνης II και της αγγειοτασίνης III λαμβάνει χώρα με τη συμμετοχή των συγκεκριμένων πρωτεασών (αγγειοτασινάσης).

Η αγγειοτενσίνη II έχει διεγερτική δράση στην παραγωγή και έκκριση της αλδοστερόνης από τα κύτταρα της σπειραματικής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, η οποία με τη σειρά της προκαλεί καθυστέρηση των ιόντων νατρίου και του νερού, ως αποτέλεσμα της αποκατάστασης του όγκου του υγρού στο σώμα. Επιπλέον, η αγγειοτασίνη II, που είναι παρούσα στο αίμα σε υψηλές συγκεντρώσεις, έχει ισχυρό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα και συνεπώς αυξάνει την πίεση του αίματος.

3. Ανάκτηση όγκου αίματος
κατά την αφυδάτωση

Η μείωση του συνολικού όγκου υγρών, για παράδειγμα, ως αποτέλεσμα της απώλειας αίματος, με άφθονο εμετό, διάρροια προκαλεί την απελευθέρωση ρενίνης. Αυτό επίσης συμβάλλει στη μείωση των παρορμήσεων από τους βαρορεπτικούς υποδοχείς των αρτηριών και των αρτηριών ως αποτέλεσμα της μείωσης του ενδοαγγειακού όγκου του υγρού. Ως αποτέλεσμα, η παραγωγή αγγειοτασίνης II, ο πιο ισχυρός διεγερτής της έκκρισης αλδοστερόνης, αυξάνεται. Η αύξηση της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης στο αίμα προκαλεί κατακράτηση ιόντων νατρίου, το οποίο αποτελεί σήμα για τους οσμωροδέκτες του υποθαλάμου και την έκκριση από τις νευρικές απολήξεις της πρόσθιας υπόφυσης ADH, διεγείροντας την επαναπορρόφηση του νερού από τους σωληνίσκους συλλογής. Η αγγειοτασίνη II, που έχει ισχυρό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα, αυξάνει την αρτηριακή πίεση και, επιπλέον, αυξάνει τη δίψα. Το νερό που προέρχεται από το πόσιμο σε μεγαλύτερο βαθμό από ότι κανονικά κάνει διατηρείται στο σώμα. Η αύξηση του όγκου του υγρού, καθώς και η αύξηση της αρτηριακής πίεσης, οδηγούν στην εξάλειψη του ερεθίσματος που προκάλεσε την ενεργοποίηση του συστήματος ρενιγγανιοτασίνης, την έκκριση αλδοστερόνης και την αποκατάσταση του όγκου του αίματος (Εικ. 11-35).

4. Hyperaldostertonm

Υπεραλδοστερονισμός - μια ασθένεια που προκαλείται από την υπερέκκριση της αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια. Η αιτία του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού (σύνδρομο Cohn) σε περίπου 80% των ασθενών είναι το αδρενέμιο των επινεφριδίων, σε άλλες περιπτώσεις - η διάχυτη υπερτροφία των σπειραματικών κυττάρων που παράγουν αλδοστερόνη. Στον πρωτογενή υπεραλδοστερονισμό, μια περίσσεια αλδοστερόνης αυξάνει την επαναρρόφηση του νατρίου στα νεφρικά σωληνάρια. Η αύξηση της συγκέντρωσης Na + στο πλάσμα χρησιμεύει ως ερέθισμα για την έκκριση ADH και κατακράτηση νερού από τους νεφρούς. Επιπλέον, ενισχύεται η απέκκριση ιόντων καλίου, μαγνησίου και πρωτονίων. Ως αποτέλεσμα, αναπτύσσεται υπερνατριαιμία προκαλώντας, ιδιαίτερα, υπέρταση, υπερβολική βλεμμία και οίδημα, καθώς και υποκαλιαιμία, οδηγώντας σε μυϊκή αδυναμία, έλλειψη μαγνησίου και ελαφρά μεταβολική αλκάλωση.

Ο δευτερογενής υπεραλδοστερονισμός είναι πολύ πιο κοινός από τον πρωτεύοντα και μπορεί να συσχετιστεί με διάφορες καταστάσεις (για παράδειγμα, καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική νόσο, καθώς και μια παροχή αίματος που ανταλλάσσει ρενίνη με όγκο). Σε ασθενείς με δευτερογενή υπεραλδοστερονισμό, παρατηρείται αυξημένο επίπεδο ρενίνης και αγγειοτενσίνης ΙΙ στους ασθενείς, που διεγείρει τον φλοιό των επινεφριδίων να παράγει και να εκκρίνει περίσσεια αλδοστερόνης. Τα κλινικά συμπτώματα είναι λιγότερο έντονα από ότι στην πρωτογενή αλδοστερόνη. Ο ταυτόχρονος προσδιορισμός της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης και της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα επιτρέπει την τελική διαφοροποίηση της πρωταρχικής (η δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα μειώνεται) και η δευτερογενής (αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα) υπερ-αλδοστερονισμού.

Β. Κολπικός νατριουρητικός παράγοντας (PNP)

Πρόκειται για ένα πεπτίδιο που περιέχει 28 αμινοξέα με μία δισουλφιδική γέφυρα. Το PNP συντίθεται κυρίως σε κολπικά καρδιομυοκύτταρα και αποθηκεύεται ως προπρο-ορμόνη που αποτελείται από 126 υπολείμματα αμινοξέων.

Το Σχ. 11-35. Το σχήμα ανάκτησης του όγκου του αίματος κατά τη διάρκεια της απώλειας αίματος και της αφυδάτωσης. 1 - η μείωση του όγκου του υγρού και η μείωση της αρτηριακής πίεσης ενεργοποιούν το σύστημα της ρενιναγγειοτανοσίνης- 2 - Η αγγειοτασίνη II προκαλεί αγγειοσύσπαση, η οποία αποτελεί επείγον μέτρο για τη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης. 3-αλδοστερόνη διεγείρει κατακράτηση νατρίου, με αποτέλεσμα την απελευθέρωση της αγγειοπιεστίνης και την επαναπρόσληψη του νερού. 4 - Η αγγειοτασίνη II προκαλεί επίσης δίψα, η οποία συμβάλλει στην αύξηση των σωματικών υγρών.

Ο κύριος παράγοντας που ρυθμίζει την έκκριση κολπικού νατριουρητικού παράγοντα είναι η αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Άλλα ερεθίσματα έκκρισης είναι μια αύξηση στην οσμωτικότητα του πλάσματος, μια αύξηση στον καρδιακό ρυθμό, ένα αυξημένο επίπεδο κατεχολαμινών και γλυκοκορτικοειδών στο αίμα.

Τα κύρια κύτταρα-στόχοι του PNP είναι τα νεφρά, οι περιφερειακές αρτηρίες. Στους νεφρούς, το ΡΝΡ διεγείρει την επέκταση των αρτηρίων που έρχονται, την αυξημένη ροή του νεφρού, την αυξημένη ταχύτητα διήθησης και την έκκριση ιόντων νατρίου. Στις περιφερειακές αρτηρίες, το PNP μειώνει τον τόνο των λείων μυών και, κατά συνέπεια, επεκτείνει τα αρτηρίδια (Εικόνες 11-36). Έτσι, η συνολική επίδραση του PNP είναι μια αύξηση στην απέκκριση του Na + και μια μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Ο μηχανισμός σηματοδότησης PNP δεν περιλαμβάνει την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης G. Ο υποδοχέας ΡΝΡ έχει μια δομή τομέα: έναν τομέα δέσμευσης συνδέτη,

εντοπισμένο στον εξωκυτταρικό χώρο, και ένα πεδίο που διαπερνά τη μεμβράνη και έχει δραστικότητα γουανιλικής κυκλάσης. Απουσία PNP, ο υποδοχέας του είναι στην φωσφορυλιωμένη κατάσταση και είναι ανενεργός. Η δέσμευση του ΡΝΡ στον υποδοχέα προκαλεί μεταβολές στη διαμόρφωση και αύξηση της δραστικότητας της γουανιλικής κυκλάσης του υποδοχέα. Ως αποτέλεσμα, το GTP μετατρέπεται σε κυκλικό GMP (cGMP), το οποίο ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση G (βλ. Παράγραφο 5).

Το PNP θεωρείται συνήθως ως φυσιολογικός ανταγωνιστής της αγγειοτενσίνης ΙΙ, διότι υπό την επίδρασή της δεν υπάρχει στένωση του αυλού των αγγείων και κατακράτηση νατρίου, αλλά, αντίθετα, διαστολή των αγγείων και αύξηση της νεφρικής έκκρισης αλατιού.

Αντιδιουρητική ορμόνη (αγγειοπιεστίνη)

Δομή

Είναι ένα πεπτίδιο που περιλαμβάνει 9 αμινοξέα, με χρόνο ημιζωής 2-4 λεπτά.

Σύνθεση

Διεξάγεται στους υπεροπτικούς και παρακοιλιακούς πυρήνες του υποθαλάμου. Από εδώ μέχρι το σημείο έκκρισης (οπίσθιο λοβό της υπόφυσης) η βαζοπρεσίνη αποστέλλεται με τη μορφή προορμόνης, η οποία αποτελείται από δύο μέρη - την πραγματική ADH και τη νευροφυσίνη. Κατά τη μεταφορά πραγματοποιείται η επεξεργασία - υδρόλυση του proAHD στην ώριμη ορμόνη και νευροφυσίνη πρωτεΐνης.

Ρύθμιση σύνθεσης και έκκρισης

Μείωση: αιθανόλη, γλυκοκορτικοειδή.

Ενεργοποίηση:

  • διέγερση των οσμωροδεκτών στον υποθάλαμο και στην πυλαία φλέβα του ήπατος λόγω αύξησης της οσμωτικότητας κατά πλάτος κατά τη διάρκεια της αφυδάτωσης, της νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας και της συσσώρευσης οσμωτικά δραστικών ουσιών (γλυκόζη)
  • την ενεργοποίηση των καρδιαγγειακών και των καρωτιδικών κολποκοιλιακών υποδοχέων με μείωση του όγκου του αίματος στην κυκλοφορία του αίματος (απώλεια αίματος, αφυδάτωση)
  • συναισθηματικό και σωματικό άγχος
  • νικοτίνη, αγγειοτασίνη II, ιντερλευκίνη 6, μορφίνη, ακετυλοχολίνη,
Ρύθμιση της έκκρισης και των επιδράσεων της αντιδιουρητικής ορμόνης

Μηχανισμός δράσης

Εξαρτάται από τους δέκτες:

1. Μηχανισμός ασβεστίου-φωσφολιπιδίου, συζευγμένος

  • με v1-υποδοχείς λείων μυών των αρτηριδίων, του ήπατος, των αιμοπεταλίων,
  • με v3-υποδοχείς της αδενοϋποφύσης και των δομών του εγκεφάλου.

2. Μηχανισμός αδενυλικής κυκλάσης - με V2-υποδοχείς των νεφρικών σωληναρίων.

Στόχοι και αποτελέσματα

Νεφροί

Αυξάνει την επαναπορρόφηση του νερού στα επιθηλιακά κύτταρα των περιφερικών σωληναρίων και των σωληναρίων συλλογής, λόγω της "τοποθέτησης" στη μεμβράνη των μεταφορικών πρωτεϊνών για το νερό - aquaporins:

  • μέσω του μηχανισμού αδενυλικής κυκλάσης προκαλεί φωσφορυλίωση των μορίων aquaporin (τύπος 2, AQP2 μόνο), της αλληλεπίδρασής τους με πρωτεΐνες μικροσωληνίσκων και της εισαγωγής aquaporins στην κορυφαία μεμβράνη με exocytosis,
  • με τον ίδιο μηχανισμό διεγείρει τη σύνθεση των aquaporins de novo.
Αγγειακό σύστημα

Διατηρεί τη σταθερή αρτηριακή πίεση με την τόνωση του αγγειακού τόνου:

  • αυξάνει τον τόνο των αγγειακών λείων μυών του δέρματος, του σκελετικού μυός και του μυοκαρδίου (σε μικρότερο βαθμό),
  • αυξάνει την ευαισθησία των μηχανικών υποδοχέων στα καρωτιδικά ιγμόρεια στις αλλαγές της αρτηριακής πίεσης,

Άλλες επιδράσεις

Μεταβολικές επιδράσεις

Υπερβολική ποσότητα αγγειοπιεσίνης στο αίμα:

  • σε πεινασμένα ζώα στο ήπαρ ενεργοποιεί τη γλυκογονόλυση, η οποία προκαλεί την απελευθέρωση γλυκόζης στο αίμα,
  • σε ζώα που τρέφονται με το ήπαρ διεγείρει τη γλυκόλυση, η οποία εδώ είναι η αρχή της σύνθεσης της TAG και της χοληστερόλης,
  • ενισχύει την έκκριση γλυκαγόνης,
  • μειώνει το λιπολυτικό αποτέλεσμα των κατεχολαμινών στον λιπώδη ιστό,
  • ενισχύει την έκκριση της ACTH και συνεπώς τη σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών.

Γενικά, η επίδραση της αγγειοπιεστίνης στην ορμονική και μεταβολική κατάσταση του σώματος μειώνεται σε συσσώρευση υπεργλυκαιμίας και λιπιδίων.

Εγκέφαλος
  • συμμετέχει στους μηχανισμούς μνήμης και στις συμπεριφορικές πτυχές του στρες,
  • στο V3-υποδοχείς σε κορτικοτροπικά διεγείρουν την έκκριση της ACTH και της προλακτίνης,
  • αυξάνει το κατώφλι του πόνου της ευαισθησίας,
  • Μία αύξηση στη συγκέντρωση αγγειοπιεστίνης και ανισορροπία της αγγειοπιεστίνης / οξυτοκίνης παρατηρείται στην κατάθλιψη, το άγχος, τη σχιζοφρένεια, τον αυτισμό και τις διαταραχές της προσωπικότητας. Στο πείραμα, η αγγειοπιεστίνη προκαλεί επιθετική συμπεριφορά και άγχος σε αρουραίους.
Οστών ιστών

Υποστηρίζει την ανανέωση των δομών και την ανοργανοποίηση των οστών, ενισχύοντας τη δραστηριότητα τόσο των οστεοβλαστών όσο και των οστεοκλαστών.

Αγγειακό σύστημα

Επηρεάζει αιμόσταση, γενικά, αυξάνει το ιξώδες του αίματος:

  • στο ενδοθήλιο προκαλεί τον σχηματισμό του παράγοντα von Willebrand, της αντιαιμοφιλικής σφαιρίνης Α (παράγοντας πήξης VIII) και του ενεργοποιητή πλασμινογόνου ιστού (t-ΡΑ),
  • στο ήπαρ αυξάνει επίσης τη σύνθεση του παράγοντα πήξης VIII,
  • ενισχύει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων και την αποκοκκίωση.

Παθολογία

Υπολειτουργία

Εμφανίστηκε με τη μορφή διαβήτη insipidus (διαβήτης insipidus - άγευστο διαβήτη), η συχνότητα περίπου 0,5% όλων των ενδοκρινικών ασθενειών. Εμφανίζεται από μεγάλο όγκο ούρων έως 8 l / ημέρα, δίψα και πολυδιψία, ξηρό δέρμα και βλεννογόνους, λήθαργο, ευερεθιστότητα.

Υπάρχουν διάφορες αιτίες υπολειτουργίας:

1. Πρωτοπαθής διαβήτης insipidus - ανεπάρκεια ADH κατά παραβίαση της σύνθεσης ή βλάβης στην υποθάλαμο-υπόφυση (καταγμάτων, μολύνσεων, όγκων).

2. Νεφρογόνος διαβήτης χωρίς έμφυτο:

  • κληρονομική - παραβίαση της λήψης ADH στα σωληνάρια των νεφρών,
  • - νεφρική νόσο, βλάβη των σωληναρίων με άλατα λιθίου στη θεραπεία ασθενών με ψύχωση.

3. Προγεστίνη (κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης) - αυξημένη αποσύνθεση του πλακούντα αργινίνης-αμινοπεπτιδάσης της αγγειοπιεστίνης.

4. Λειτουργική - μια προσωρινή (σε παιδιά κάτω του ενός έτους) αύξηση της δραστηριότητας της φωσφοδιεστεράσης στους νεφρούς, οδηγώντας σε παραβίαση της δράσης της αγγειοπιεστίνης.

Υπερλειτουργία

Σύνδρομο ανεπαρκούς έκκρισης - στο σχηματισμό της ορμόνης από οποιονδήποτε όγκο, με ασθένειες του εγκεφάλου. Υπάρχει κίνδυνος δηλητηρίασης από το νερό και υπονατριαιμίας αραίωσης.

Αντιδιουρητική ορμόνη

Η αντιδιουρητική ορμόνη (ADH) ή η βαζοπρεσίνη είναι ένα πεπτίδιο με μοριακή μάζα περίπου 1100 D, που περιέχει 9 αμινοξέα συνδεδεμένα με μία μονή δισουλφιδική γέφυρα.

Σύνθεση και έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης. Η ADH συντίθεται στους νευρώνες του υποθαλάμου ως πρόδρομος της προπρορμόνης, η οποία εισέρχεται στη συσκευή Golgi και μετατρέπεται σε προορμόνη. Ως μέρος των νευροεκκριτικών κόκκων, η προορμόνη μεταφέρεται στις νευρικές απολήξεις του οπίσθιου λοβού της υπόφυσης (νευροϋπόφυση). Κατά την μεταφορά των κόκκων, η προορμόνη υφίσταται επεξεργασία, ως αποτέλεσμα της οποίας χωρίζεται σε ώριμη ορμόνη και η πρωτεΐνη μεταφοράς, νευροφυσίνη. Τα σφαιρίδια που περιέχουν ώριμη αντιδιουρητική ορμόνη και νευροφυσίνη αποθηκεύονται σε τερματικές αξονικές επεκτάσεις στο οπίσθιο λοβό της υπόφυσης, από το οποίο εκκρίνονται στην κυκλοφορία του αίματος με κατάλληλη διέγερση. Το ερέθισμα που προκαλεί την έκκριση ADH είναι μια αύξηση στη συγκέντρωση ιόντων νατρίου και μια αύξηση στην ωσμωτική πίεση του εξωκυττάριου υγρού. Με ανεπαρκή πρόσληψη νερού, έντονη εφίδρωση ή μετά από λήψη μεγάλης ποσότητας αλατιού, οι οσμοραχοδέκτες του υποθαλάμου που είναι ευαίσθητοι στις διακυμάνσεις της ωσμωτικότητας καταγράφουν αύξηση της οσμωτικής πίεσης του αίματος. Υπάρχουν νευρικές παλμίες που μεταδίδονται στο οπίσθιο λοβό της υπόφυσης και προκαλούν την απελευθέρωση της ADH. Η έκκριση ADH συμβαίνει επίσης ως απάντηση σε σήματα από τους κολπικούς βαρορεπιδοχείς. Μία αλλαγή στην οσμωτικότητα μόνο 1% οδηγεί σε αισθητές αλλαγές στην έκκριση της ADH.

Ο μηχανισμός δράσης. Για ADH, υπάρχουν 2 τύποι υποδοχέων: V1 και V2. V υποδοχείς2, με τη μεσολάβηση του κύριου φυσιολογικού αποτελέσματος της ορμόνης που βρίσκεται στη βασομετρική μεμβράνη των κυττάρων των σωληναρίων συλλογής και των περιφερικών σωληναρίων - τα σημαντικότερα κύτταρα-στόχους για την ADH, τα οποία είναι σχετικά αδιαπέραστα από τα μόρια του νερού. Απουσία ADH, τα ούρα δεν συμπυκνώνονται και μπορούν να εκλυθούν σε ποσότητες που ξεπερνούν τα 20 λίτρα την ημέρα (ο κανόνας είναι 1,0-1,5 λίτρα την ημέρα). Σύνδεση του ADH με το V2 διεγείρει το σύστημα αδενυλικής κυκλάσης και την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης Α. Με τη σειρά της, η πρωτεϊνική κινάση φωσφορυλιώνει πρωτεΐνες που διεγείρουν την έκφραση του γονιδίου της πρωτεΐνης μεμβράνης, aquaporin-2. Το Aquaporin-2 κινείται στην κορυφαία μεμβράνη των αγωγών συλλογής και είναι ενσωματωμένο σε αυτό, σχηματίζοντας διαύλους νερού. Αυτό παρέχει επιλεκτική διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης στο νερό, που διαχέεται ελεύθερα στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων και έπειτα εισέρχεται στο διάμεσο διάστημα. Δεδομένου ότι αυτό έχει ως αποτέλεσμα την επαναπορρόφηση του νερού από τους νεφρικές σωληνώσεις και την απέκκριση ενός μικρού όγκου πολύ συμπυκνωμένων ούρων (αντιδιαουρσί), η ορμόνη ονομάζεται αντιδιουρητική ορμόνη.

Πληκτρολογήστε υποδοχείς V1 που εντοπίζονται στις μεμβράνες των σκαφών MMC. Η αλληλεπίδραση της ADH με τον υποδοχέα V1 οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφολιπάσης C, η οποία υδρολύει την 4,5-διφωσφορική φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη για το σχηματισμό τριφωσφορικής ινοσιτόλης και διακυλογλυκερόλης. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη προκαλεί την απελευθέρωση Ca2 + από το ER. Το αποτέλεσμα της δράσης της ορμόνης μέσω των υποδοχέων V1 είναι η συστολή του στρώματος των λείων μυών των αιμοφόρων αγγείων. Το αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα της ADH εκδηλώνεται σε υψηλές συγκεντρώσεις της ορμόνης. Από τη συγγένεια του ADH στον υποδοχέα V2 υψηλότερη από τον υποδοχέα V1, όταν η φυσιολογική συγκέντρωση της ορμόνης εκδηλώνεται κυρίως αντιδιουρητικό αποτέλεσμα.

Αλδοστερόνη

Η αλδοστερόνη είναι το πιο δραστικό ανόργανο-οιστρογόνο, που συντίθεται στο φλοιό των επινεφριδίων από τη χοληστερόλη.

Σύνθεση και έκκρισηη αλδοστερόνη στη σπειραματική ζώνη διεγείρεται άμεσα από χαμηλή συγκέντρωση Να + και υψηλή συγκέντρωση Κ + στο πλάσμα αίματος. Οι προσταγλανδίνες, ACTH, επηρεάζουν επίσης την έκκριση της αλδοστερόνης. Ωστόσο, το σύστημα rennangiotensin έχει το σημαντικότερο αποτέλεσμα στην έκκριση της αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη δεν έχει συγκεκριμένες πρωτεΐνες μεταφοράς, αλλά λόγω αδύναμων αλληλεπιδράσεων μπορεί να σχηματίσει συμπλέγματα με λευκωματίνη. Η ορμόνη συλλαμβάνεται πολύ γρήγορα από το ήπαρ, όπου μετατρέπεται σε τετραϋδροαλδοστερόνη-3-γλυκουρονίδιο και εκκρίνεται στα ούρα.

Μηχανισμός δράσης της αλδοστερόνης. Στα κύτταρα στόχους, η ορμόνη αλληλεπιδρά με υποδοχείς που μπορούν να εντοπιστούν τόσο στον πυρήνα όσο και στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου. Το σύμπλοκο υποδοχέα ορμόνης που προκύπτει αλληλεπιδρά με μια ειδική περιοχή DNA και αλλάζει τον ρυθμό μεταγραφής συγκεκριμένων γονιδίων. Το αποτέλεσμα της αλδοστερόνης είναι η επαγωγή της σύνθεσης: α) πρωτεϊνών μεταφορέων Na + από τον αυλό του σωληναρίου στο νεφρικό σωληνοειδές επιθηλιακό κύτταρο, β) Na +, Κ + -ΑΤΡάσης, εξασφαλίζοντας την απομάκρυνση των ιόντων νατρίου από τα νεφρικά σωληνοειδή κύτταρα εντός του εξωκυτταρικού χώρου και τη μεταφορά των ιόντων καλίου από τον εξωκυττάριο χώρο εντός του κυττάρου σωληναρίου? γ) Μεταφορείς ιόντων καλίου από κύτταρα νεφρικών σωληναρίων στα πρωτογενή ούρα. δ) μιτοχονδριακά ένζυμα του CTC, ειδικότερα κιτρική συνθάση, που διεγείρει το σχηματισμό μορίων ΑΤΡ, που είναι απαραίτητα για την ενεργή μεταφορά ιόντων. Η συνολική βιολογική επίδραση των πρωτεϊνών που επάγονται από την αλδοστερόνη είναι η αύξηση της επαναρρόφησης των ιόντων νατρίου στα σωληνάρια των νεφρών, γεγονός που προκαλεί καθυστέρηση στο NaCl στο σώμα και αύξηση της απέκκρισης του καλίου.

124. Σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης. Βιοχημικοί μηχανισμοί νεφρικής υπέρτασης, οίδημα, αφυδάτωση.

Ο κύριος μηχανισμός ρύθμισης της σύνθεσης και έκκρισης της αλδοστερόνης είναι το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης.

Ρενίν - το πρωτεολυτικό ένζυμο που παράγεται από τα ιξωδοκυψελιδικά κύτταρα που βρίσκονται κατά μήκος του τερματικού τμήματος των προσαγωγών (φέρνοντας) αρτηριολίων που περιλαμβάνονται στα νεφρικά σπειράματα. Τα τριγωνικά κύτταρα είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα σε μείωση της πίεσης διάχυσης στα νεφρά. Μείωση της αρτηριακής πίεσης (αιμορραγία, απώλεια υγρών, μείωση της συγκέντρωσης NaCl) συνοδεύεται από πτώση της πίεσης διάχυσης στα αρτηρίδια σπειραματικής πρόσληψης και αντίστοιχη διέγερση της απελευθέρωσης ρενίνης. Το υπόστρωμα για την ρενίνη είναι το αγγειοτασινογόνο. Αγγειοτασίνη - α2-σφαιρίνη που περιέχει περισσότερα από 400 υπολείμματα αμινοξέων. Ο σχηματισμός αγγειοτασινογόνου συμβαίνει στο ήπαρ και διεγείρεται από τα γλυκοκορτικοειδή και τα οιστρογόνα. Η ρενίνη υδρολύει τον πεπτιδικό δεσμό στο μόριο αγγειοτασινογόνο και διασπά το Ν-τελικό δεκαπεπτίδιο (αγγειοτενσίνη Ι), που δεν έχουν βιολογική δραστηριότητα. Κάτω από τη δράση της καρβοξυδιπεπτιδυλ πεπτιδάσης ή του ενζύμου μετατροπής της αντινενσίνης (ACE), που ανιχνεύεται σε ενδοθηλιακά κύτταρα, πνεύμονες και πλάσμα αίματος, 2 αμινοξέα απομακρύνονται από το καρβοξυτελικό άκρο της αγγειοτενσίνης Ι και σχηματίζεται οκταπεπτίδιο - αγγειοτενσίνη II. Η αγγειοτενσίνη II, που συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς εντοπισμένους στην επιφάνεια των σπειραματικών κυττάρων του φλοιού των επινεφριδίων και της MMC, προκαλεί μεταβολή στην ενδοκυτταρική συγκέντρωση της διακυλογλυκερόλης και της τριφωσφορικής ινοσιτόλης. Η τριφωσφορική ινοσιτόλη διεγείρει την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου από το ER, μαζί με την οποία ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C, με συνέπεια τη μεσολάβηση της ειδικής βιολογικής απόκρισης του κυττάρου στη δράση της αγγειοτενσίνης II. Με τη συμμετοχή των αμινοπεπτιδάσεων μετατρέπεται η αγγειοτενσίνη II αγγειοτενσίνη III - επταπεπτίδιο που εμφανίζει δραστικότητα αγγειοτενσίνης II. Ωστόσο επταπεπτιδική συγκέντρωση στο πλάσμα 4 φορές μικρότερη από τη συγκέντρωση οκταπεπτίδιο, και έτσι τα περισσότερα από τα αποτελέσματα είναι το αποτέλεσμα της δράσης της αγγειοτενσίνης Π Περαιτέρω διάσπαση της αγγειοτενσίνης II και της αγγειοτασίνης III λαμβάνει χώρα με τη συμμετοχή των συγκεκριμένων πρωτεασών (αγγειοτασινάσης). Η αγγειοτενσίνη II έχει διεγερτική δράση στην παραγωγή και έκκριση της αλδοστερόνης από τα κύτταρα της σπειραματικής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, η οποία με τη σειρά της προκαλεί καθυστέρηση των ιόντων νατρίου και του νερού, ως αποτέλεσμα της αποκατάστασης του όγκου του υγρού στο σώμα. Επιπλέον, η αγγειοτασίνη II, που είναι παρούσα στο αίμα σε υψηλές συγκεντρώσεις, έχει ισχυρό αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα και συνεπώς αυξάνει την πίεση του αίματος.

Υπεραλδοστερονισμός - μια ασθένεια που προκαλείται από υπερέκκριση της αλδοστερόνης από τα επινεφρίδια. Η αιτία του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού (σύνδρομο Cohn) σε περίπου 80% των ασθενών είναι το αδρενέμιο των επινεφριδίων, σε άλλες περιπτώσεις - η διάχυτη υπερτροφία των σπειραματικών κυττάρων που παράγουν αλδοστερόνη. Στον πρωτογενή υπεραλδοστερονισμό, μια περίσσεια αλδοστερόνης αυξάνει την επαναρρόφηση του νατρίου στα νεφρικά σωληνάρια. Η αύξηση της συγκέντρωσης Na + στο πλάσμα χρησιμεύει ως ερέθισμα για την έκκριση ADH και κατακράτηση νερού από τους νεφρούς. Επιπλέον, ενισχύεται η απέκκριση ιόντων καλίου, μαγνησίου και πρωτονίων. Ως αποτέλεσμα, αναπτύσσεται υπερνατριαιμία προκαλώντας, ιδιαίτερα, υπέρταση, υπερβολική βλεμμία και οίδημα, καθώς και υποκαλιαιμία, οδηγώντας σε μυϊκή αδυναμία, έλλειψη μαγνησίου και ελαφρά μεταβολική αλκάλωση.

Δευτεροπαθής υπεραλδοστερονισμόςείναι πολύ συχνότερη από την πρωτογενή και μπορεί να σχετίζεται με διάφορες καταστάσεις (για παράδειγμα, καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια νεφρική νόσο και επίσης συνοδεύεται από διαταραχή στην παροχή αίματος στον όγκο, που εκκρίνει ρενίνη). Σε ασθενείς με δευτερογενή υπεραλδοστερονισμό, παρατηρείται αυξημένο επίπεδο ρενίνης και αγγειοτενσίνης ΙΙ στους ασθενείς, που διεγείρει τον φλοιό των επινεφριδίων να παράγει και να εκκρίνει περίσσεια αλδοστερόνης. Τα κλινικά συμπτώματα είναι λιγότερο έντονα από ότι στην πρωτογενή αλδοστερόνη. Ο ταυτόχρονος προσδιορισμός της συγκέντρωσης της αλδοστερόνης και της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα επιτρέπει την τελική διαφοροποίηση της πρωταρχικής (η δραστικότητα της ρενίνης στο πλάσμα μειώνεται) και η δευτερογενής (αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα) υπερ-αλδοστερονισμού.

125. Ο ρόλος των ορμονών στη ρύθμιση του μεταβολισμού ασβεστίου και φωσφορικών αλάτων (παραθυρεοειδής ορμόνη, καλσιτονίνη). Αιτίες και εκδηλώσεις υπογλυκαιμίας και υπερπαραθυρεοειδισμού.

Οι κυριότεροι ρυθμιστές του μεταβολισμού του Ca2 + στο αίμα είναι η παραθυρεοειδής ορμόνη, η καλσιτριόλη και η καλσιτονίνη.

Parathormone

Η παραθυρεοειδής ορμόνη (ΡΤΗ) είναι ένα μονόκλωνο πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 84 υπολείμματα αμινοξέων (περίπου 9,5 kD), το οποίο στοχεύει στην αύξηση της συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου και στη μείωση της συγκέντρωσης φωσφορικών στο πλάσμα του αίματος.

Σύνθεση και έκκριση της ΡΤΗ.Η ΡΤΗ συντίθεται στους παραθυρεοειδείς αδένες με τη μορφή πρόδρομης - προπρορμόνης, που περιέχει 115 υπολείμματα αμινοξέων. Κατά τη διάρκεια της μεταφοράς στο ER, ένα σηματοδοτικό πεπτίδιο που περιέχει 25 υπολείμματα αμινοξέων διασπάται από την προπρορμόνη. Η προκύπτουσα προορμόνη μεταφέρεται στη συσκευή Golgi, όπου ο πρόδρομος μετασχηματίζεται σε μια ώριμη ορμόνη, που περιλαμβάνει 84 υπολείμματα αμινοξέων (ΡΤΗ1-84). Η παραθυρεοειδής ορμόνη συσκευάζεται και αποθηκεύεται σε εκκριτικά κοκκία (κυστίδια). Η άθικτη παραθορμόνη μπορεί να χωριστεί σε σύντομα πεπτίδια: Ν-τελικά, Ο-τελικά και μεσαία θραύσματα. Τα Ν-τελικά πεπτίδια που περιέχουν 34 υπολείμματα αμινοξέων έχουν πλήρη βιολογική δραστικότητα και εκκρίνονται από τους αδένες μαζί με την ώριμη παραθυρεοειδή ορμόνη. Είναι το Ν-τερματικό πεπτίδιο που είναι υπεύθυνο για δέσμευση σε υποδοχείς σε κύτταρα στόχους. Ο ρόλος του Ο-τερματικού θραύσματος δεν έχει καθοριστεί με ακρίβεια. Ο ρυθμός αποσύνθεσης της ορμόνης μειώνεται με χαμηλή συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου και αυξάνεται εάν η συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου είναι υψηλή. Η έκκριση της ΡΤΗ ρυθμίζεται από το επίπεδο ιόντων ασβεστίου στο πλάσμα: η ορμόνη εκκρίνεται σε απόκριση της μείωσης της συγκέντρωσης ασβεστίου στο αίμα.

Ο ρόλος της παραθυρεοειδούς ορμόνης στη ρύθμιση του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφορικού. Τα όργανα στόχοι για την PTH είναι οστά και νεφρά. Στα κύτταρα του νεφρού και του οστικού ιστού, εντοπίζονται ειδικοί υποδοχείς που αλληλεπιδρούν με την παραθυρεοειδή ορμόνη, καταλήγοντας σε μια σειρά καταστάσεων γεγονότων που οδηγούν στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης. Μέσα στο κύτταρο, αυξάνεται η συγκέντρωση των οΑΜΡ μορίων, η δράση των οποίων διεγείρει την κινητοποίηση ιόντων ασβεστίου από ενδοκυτταρικά καταστήματα. Τα ιόντα ασβεστίου ενεργοποιούν κινάσες που φωσφορυλιώνουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες που επάγουν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων. Στον οστικό ιστό, οι υποδοχείς ΡΤΗ εντοπίζονται σε οστεοβλάστες και οστεοκύτταρα, αλλά δεν βρίσκονται σε οστεοκλάστες. Όταν η παραθορμόνη δεσμεύεται στους υποδοχείς των κυττάρων-στόχων, οι οστεοβλάστες αρχίζουν να εκκρίνουν ισχυρώς τον ινσουλινοειδή αυξητικό παράγοντα 1 και τις κυτοκίνες. Αυτές οι ουσίες διεγείρουν τη μεταβολική δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Συγκεκριμένα, ο σχηματισμός ενζύμων, όπως η αλκαλική φωσφατάση και η κολλαγενάση, που επηρεάζουν τα συστατικά του οστικού πλέγματος, επιταχύνει την αποσύνθεσή του, με αποτέλεσμα την κινητοποίηση Ca2 + και των φωσφορικών από το οστό στο εξωκυτταρικό υγρό. Στους νεφρούς, η ΡΤΗ διεγείρει την επαναρρόφηση του ασβεστίου σε περιφερικά σπειροειδή σωληνάρια, μειώνοντας έτσι την έκκριση ασβεστίου στα ούρα, μειώνοντας την επαναπορρόφηση των φωσφορικών αλάτων. Επιπλέον, η παραθορμόνη επάγει τη σύνθεση της καλσιτριόλης (1,25 (ΟΗ)2Δ3), που ενισχύει την απορρόφηση του ασβεστίου στο έντερο. Έτσι, η παραθυρεοειδής ορμόνη αποκαθιστά το κανονικό επίπεδο ιόντων ασβεστίου στο εξωκυτταρικό υγρό τόσο με άμεση δράση στα οστά όσο και στους νεφρούς και με έμμεση δράση (μέσω διέγερσης της σύνθεσης καλσιτριόλης) στον εντερικό βλεννογόνο, αυξάνοντας στην περίπτωση αυτή την αποτελεσματικότητα της απορρόφησης Ca2 + στο έντερο. Με τη μείωση της επαναρρόφησης φωσφορικών από τα νεφρά, η παραθορμόνη βοηθά στη μείωση της συγκέντρωσης φωσφορικών στο εξωκυτταρικό υγρό.

Καλσιτονίνη - ένα πολυπεπτίδιο αποτελούμενο από 32 υπολείμματα αμινοξέων με ένα δισουλφιδικό δεσμό. Η ορμόνη εκκρίνεται από τα παραθυλακικά κύτταρα Κ του θυρεοειδούς αδένα ή τα κύτταρα C των παραθυρεοειδών αδένων με τη μορφή πρόδρομης πρωτεΐνης υψηλού μοριακού βάρους. Η έκκριση καλσιτονίνης αυξάνει με την αύξηση της συγκέντρωσης Ca2 + και μειώνεται με τη μείωση της συγκέντρωσης Ca2 + στο αίμα. Η καλσιτονίνη είναι ένας ανταγωνιστής της παραθυρεοειδικής ορμόνης. Αναστέλλει την απελευθέρωση Ca2 + από το οστό, μειώνοντας τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Επιπλέον, η καλσιτονίνη καταστέλλει τη σωληνοειδή επαναρρόφηση των ιόντων ασβεστίου στα νεφρά, με τον τρόπο αυτό τονώνει την απέκκριση των νεφρών στα ούρα. Ο ρυθμός έκκρισης καλσιτονίνης στις γυναίκες εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το επίπεδο των οιστρογόνων. Με την έλλειψη οιστρογόνου, η έκκριση καλσιτονίνης μειώνεται. Αυτό προκαλεί την επιτάχυνση της κινητοποίησης του ασβεστίου από τον οστικό ιστό, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης.

Υπερπαραθυρεοειδισμός.Στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό παραβιάζεται ο μηχανισμός καταστολής της έκκρισης παραθορμόνης σε απόκριση υπερασβεσταιμίας. Αυτή η ασθένεια εμφανίζεται με συχνότητα 1: 1000. Οι αιτίες μπορεί να είναι παραθυρεοειδής όγκος (80%) ή διάχυτη υπερπλασία των αδένων, σε μερικές περιπτώσεις καρκίνος παραθυρεοειδούς (λιγότερο από 2%). Η υπερβολική έκκριση παραθυρεοειδούς ορμόνης οδηγεί σε αυξημένη κινητοποίηση ασβεστίου και φωσφορικών από τον οστικό ιστό, αυξημένη επαναρρόφηση ασβεστίου και έκκριση φωσφορικών στα νεφρά. Κατά συνέπεια, εμφανίζεται υπερασβεστιαιμία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της νευρομυϊκής διέγερσης και της μυϊκής υπότασης. Οι ασθενείς αναπτύσσουν γενική και μυϊκή αδυναμία, κόπωση και πόνο σε ορισμένες μυϊκές ομάδες και ο κίνδυνος κατάγματος των οστών της σπονδυλικής στήλης, του μηρού και των αντιβραχίων αυξάνεται. Η αύξηση της συγκέντρωσης ιόντων φωσφορικού και ασβεστίου στα νεφρικά σωληνάρια μπορεί να προκαλέσει το σχηματισμό πέτρων στα νεφρά και να οδηγήσει σε υπερφωσφατάρια και υποφωσφαταιμίες. Δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμόςεμφανίζεται σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και ανεπάρκεια βιταμίνης D3 και συνοδεύεται από υπασβεστιαιμία, που σχετίζεται κυρίως με μειωμένη απορρόφηση ασβεστίου στο έντερο εξαιτίας της καταστολής του σχηματισμού καλσιτριόλης από τους νεφρούς που έχουν προσβληθεί. Σε αυτή την περίπτωση, η έκκριση της παραθυρεοειδούς ορμόνης αυξάνεται. Ωστόσο, ένα αυξημένο επίπεδο παραθυρεοειδούς ορμόνης δεν μπορεί να ομαλοποιήσει τη συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου στο πλάσμα του αίματος λόγω της διακοπής της σύνθεσης της καλσιτριόλης και της μείωσης της απορρόφησης του ασβεστίου στο έντερο. Μαζί με την υπασβεστιαιμία, παρατηρείται συχνά υπερφωσαιμία. Οι ασθενείς αναπτύσσουν σκελετικές βλάβες (οστεοπόρωση) λόγω αυξημένης κινητοποίησης ασβεστίου από ιστό οστών. Σε ορισμένες περιπτώσεις (με την ανάπτυξη αδενώματος ή υπερπλασίας των παραθυρεοειδών αδένων), η αυτόνομη υπερέκκριση της παραθυρεοειδούς ορμόνης αντισταθμίζει την υπασβεστιαιμία και οδηγεί σε υπερασβεστιαιμία (τριτογενής υπερπαραθυρεοειδισμός).

Υποπαραθυρεοειδισμός.Το κύριο σύμπτωμα του υποπαραθυρεοειδισμού λόγω της ανεπάρκειας των παραθυρεοειδών αδένων είναι η υπασβεστιαιμία. Η μείωση της συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου στο αίμα μπορεί να προκαλέσει νευρολογικές, οφθαλμολογικές και καρδιαγγειακές διαταραχές, καθώς και βλάβη στον συνδετικό ιστό. Αύξηση της νευρομυϊκής αγωγής, επιθέσεις από τονικό σπασμούς, σπασμούς των αναπνευστικών μυών και διαφράγματος, και λαρυγγόσπασμος σημειώνονται σε έναν ασθενή με υποποράθη-ρεθέωση.

126. Δομή, βιοσύνθεση και μηχανισμός δράσης καλσιτριόλης. Αιτίες και εκδηλώσεις ραχίτιδας

Calcitriol

Όπως και άλλες στεροειδείς ορμόνες, η καλσιτριόλη συντίθεται από χοληστερόλη. Η δράση της ορμόνης στοχεύει στην αύξηση της συγκέντρωσης ασβεστίου στο πλάσμα αίματος.

Δομή και σύνθεση καλσιτριόλης.Στο δέρμα της 7-δεϋδροχοληστερόλης (προβιταμίνη D3) μετατρέπεται σε άμεσο πρόδρομο της καλσιτριόλης - χοληκαλσιφερόλης (βιταμίνη D3). Κατά τη διάρκεια αυτής της μη ενζυματικής αντίδρασης, υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας, ο δεσμός μεταξύ του ένατου και δέκατου ατόμων άνθρακα στο μόριο χοληστερόλης διασπάται, ο δακτύλιος Β ανοίγεται και σχηματίζεται χοληκαλσιφερόλη. Έτσι δημιουργείται ένα μεγάλο μέρος της βιταμίνης D στο ανθρώπινο σώμα.3, Ωστόσο, μια μικρή ποσότητα προέρχεται από τρόφιμα και απορροφάται στο λεπτό έντερο μαζί με άλλες λιποδιαλυτές βιταμίνες. Στην επιδερμίδα, η χοληκαλσιφερόλη προσδένεται σε μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη δέσμευσης βιταμίνης D (τρανσκαλσιφερόνη), εισέρχεται στο αίμα και μεταφέρεται στο ήπαρ, όπου η υδροξυλίωση εμφανίζεται στο 25ο άτομο άνθρακα για να σχηματιστεί η καλσιδιόλη [25-υδροξυχοληκαλσιφερόλη, 25 (ΟΗ) ϋ3]. Σε ένα σύμπλεγμα με πρωτεΐνη δέσμευσης βιταμίνης D, η καλσιδιόλη μεταφέρεται στους νεφρούς και υδροξυλιώνεται στο πρώτο άτομο άνθρακα για να σχηματίσει καλσιτριόλη [1,25 (ΟΗ)2Δ3]. Είναι 1,25 (ΟΗ)2Δ3 είναι μια ενεργή μορφή βιταμίνης D3. Η υδροξυλίωση που εμφανίζεται στα νεφρά είναι το στάδιο περιορισμού του ρυθμού. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από το μιτοχονδριακό ένζυμο Ια-υδροξυλάση. Η παραθυρεοειδής ορμόνη επάγει τη λα-υδροξυλάση, με τον τρόπο αυτό διεγείροντας τη σύνθεση 1,25 (ΟΗ)2Δ3. Η χαμηλή συγκέντρωση φωσφορικών αλάτων και ιόντων Ca2 + στο αίμα επιταχύνει επίσης τη σύνθεση της καλσιτριόλης και τα ιόντα ασβεστίου δρουν έμμεσα μέσω της παραθυρεοειδούς ορμόνης. Με την υπερασβεστιαιμία, η δραστικότητα της 1α-υδροξυλάσης μειώνεται, αλλά η δραστικότητα της 24α-υδροξυλάσης αυξάνεται. Στην περίπτωση αυτή, η παραγωγή του μεταβολίτη 24,25 (ΟΗ) αυξάνεται2Δ3, που ενδεχομένως διαθέτει βιολογική δραστηριότητα, αλλά ο ρόλος της δεν έχει διευκρινιστεί τελικά.

Ο μηχανισμός δράσης της καλσιτριόλης Η καλσιτριόλη έχει επιπτώσεις στο λεπτό έντερο, στα νεφρά και στα οστά. Όπως και άλλες στεροειδείς ορμόνες, η καλσιτριόλη δεσμεύεται στον ενδοκυτταρικό υποδοχέα του κυττάρου στόχου. Συγκροτείται σύμπλεγμα υποδοχέα ορμόνης, που αλληλεπιδρά με χρωματίνη και επάγει τη μεταγραφή δομικών γονιδίων, ως αποτέλεσμα των οποίων συντίθενται πρωτεΐνες που μεσολαβούν στην δράση της καλσιτριόλης. Για παράδειγμα, στα καλπικά κύτταρα, η καλσιτριόλη επάγει τη σύνθεση πρωτεϊνών μεταφοράς Ca2 +, οι οποίες εξασφαλίζουν την απορρόφηση ιόντων ασβεστίου και φωσφορικών από την εντερική κοιλότητα στο εντερικό επιθηλιακό κύτταρο και περαιτέρω μεταφορά από το κύτταρο στο αίμα, διατηρώντας έτσι τη συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου στο εξωκυτταρικό υγρό απαραίτητη για την ανοργανοποίηση της οργανικής μήτρας του οστικού ιστού. Στο νεφρό, η καλσιτριόλη διεγείρει την επαναπορρόφηση ιόντων ασβεστίου και φωσφορικών. Με έλλειψη καλσιτριόλης, διαταράσσεται ο σχηματισμός κρυστάλλων άμορφου φωσφορικού ασβεστίου και υδροξυαπατίτη στην οργανική μήτρα του οστικού ιστού, γεγονός που οδηγεί στην ανάπτυξη ραχίτιδας και οστεομαλακίας. Βρέθηκε επίσης ότι σε χαμηλές συγκεντρώσεις ιόντων ασβεστίου, η καλσιτριόλη προάγει την κινητοποίηση ασβεστίου από ιστό οστού.

Ράιτς - παιδική ασθένεια που σχετίζεται με ανεπαρκή ανοργανοποίηση οστικού ιστού. Η μειωμένη ανοργανοποίηση των οστών είναι συνέπεια της έλλειψης ασβεστίου. Οι ραχίτιδες μπορεί να προκληθούν από τους εξής λόγους: έλλειψη βιταμίνης D3 στη διατροφή, μια παραβίαση της απορρόφησης της βιταμίνης D3 στο λεπτό έντερο, μείωση της σύνθεσης των προδρόμων calcitriGol λόγω ανεπαρκούς χρόνου στον ήλιο, ελάττωμα της 1α-υδροξυλάσης, ελάττωμα των υποδοχέων καλσιτριόλης σε κύτταρα στόχους. Όλα αυτά προκαλούν μείωση της απορρόφησης ασβεστίου στο έντερο και μείωση της συγκέντρωσής του στο αίμα, διέγερση έκκρισης παραθυρεοειδούς ορμόνης και, συνεπώς, κινητοποίηση ιόντων ασβεστίου από τα οστά. Όταν οι ραχίτιδες επηρεάζουν τα οστά του κρανίου. το στήθος μαζί με το στέρνο προεξέχει. τα σωληνοειδή οστά και οι αρθρώσεις των χεριών και των ποδιών παραμορφώνονται. το στομάχι αυξάνει και προεξέχει. η ανάπτυξη κινητήρα καθυστερεί. Οι κύριοι τρόποι για την πρόληψη της ραχίτιδας - σωστή διατροφή και επαρκής ηλιοφάνεια.

127. Δομή και έκκριση κορτικοστεροειδών. Μεταβολές στον καταβολισμό με υπο-και υπερκορτικοποίηση.

Ορμόνες επινεφριδιακού φλοιού (κορτικοστεροειδή).Στον φλοιό των επινεφριδίων συντίθενται περισσότερα από 40 διαφορετικά στεροειδή, που διαφέρουν στη δομή και στη βιολογική δραστικότητα. Τα βιολογικά δραστικά κορτικοστεροειδή συνδυάζονται σε 3 κύριες κατηγορίες ανάλογα με την κυρίαρχη δράση τους.

Γλυκοκορτικοειδή,Με21-τα στεροειδή διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προσαρμογή στο άγχος. Έχουν ποικίλα αποτελέσματα, αλλά το πιο σημαντικό είναι η διέγερση της γλυκονεογένεσης. Το κύριο ανθρώπινο γλυκοκορτικοειδές είναι η κορτιζόλη.

Ορυκτοκορτικοειδές,Με21-Τα στεροειδή πρέπει να διατηρούν το επίπεδο Na + και K +. Η πιο δραστική ορμόνη σε αυτή την κατηγορία είναι η αλδοστερόνη.

Ανδρογόνα - Με19-στεροειδή. Στον φλοιό των επινεφριδίων, σχηματίζονται πρόδρομοι ανδρογόνων, εκ των οποίων η πιο δραστική είναι η δεϋδροεπιανδροστερόνη (DEA) και η ασθενέστερη ανδροστενεδιόνη. Η πιο ισχυρή τεστοστερόνη ανδρογόνων επινεφριδίων συντίθεται στα επινεφρίδια σε μικρές ποσότητες. Αυτά τα στεροειδή μετατρέπονται σε πιο ενεργά ανδρογόνα εκτός των επινεφριδίων. Η τεστοστερόνη σε μικρές ποσότητες μπορεί να μετατραπεί στα επινεφρίδια σε οιστραδιόλη. Αλλά κανονικά, η παραγωγή αυτών των ορμονών από τα επινεφρίδια δεν παίζει σημαντικό ρόλο.

Βιοσύνθεση και μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών. Ο κοινός πρόδρομος των κορτικοστεροειδών είναι η χοληστερόλη. Στα μιτοχόνδρια, η χοληστερόλη μετατρέπεται σε πρεγνενολόνη με τη συμμετοχή της υδροξυλάσης, που ανήκει στην ομάδα των κυτοχρωμάτων Ρ450. Cytochrome P450, αποσπώντας την πλευρική αλυσίδα, εντοπισμένη στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η διάσπαση της πλευρικής αλυσίδας χοληστερόλης περιλαμβάνει 2 αντιδράσεις υδροξυλίωσης: μία από το άτομο C22, άλλα - σε20. Η επακόλουθη διάσπαση του τεμαχίου έξι-άνθρακα οδηγεί στο σχηματισμό του C21-στεροειδές - πρεγνενολόνη. Περαιτέρω μετασχηματισμός της πρεγνενολόνης λαμβάνει χώρα κάτω από τη δράση διαφόρων υδροξυλάσεων με τη συμμετοχή του μοριακού οξυγόνου και του NADPH, καθώς και των αφυδρογονών, των ισομεράσων και των λυασών. Αυτά τα ένζυμα έχουν διαφορετικές ενδοκυτταρικές και ενδοκυτταρικές ιδιότητες. Στο φλοιό των επινεφριδίων, υπάρχουν 3 τύποι κυττάρων που σχηματίζουν 3 στρώματα ή ζώνες: σπειραματικό, δέσμη και πλέγμα. Τι είδους στεροειδές θα είναι το τελικό προϊόν εξαρτάται από το σύνολο των ενζύμων στο κύτταρο και την ακολουθία των αντιδράσεων υδροξυλίωσης. Για παράδειγμα, τα ένζυμα που είναι απαραίτητα για τη σύνθεση της αλδοστερόνης είναι παρόντα μόνο στα κύτταρα της σπειραματικής ζώνης και τα ένζυμα για τη σύνθεση των γλυκοκορτικοειδών και των ανδρογόνων εντοπίζονται στις ζώνες των δεσμών και των δικτυωμάτων.

Οδός βιοσύνθεσης κορτιζόλης.Η κορτιζόλη συντίθεται από χοληστερόλη, η οποία προέρχεται κυρίως από το αίμα στη σύνθεση της LDL ή συντίθεται σε κύτταρα από ακετυλο-ΟοΑ. Ένα σημαντικό μέρος εστέρων χοληστερόλης συσσωρεύεται στο κυτταρόπλασμα κυττάρων σε σταγονίδια λιπιδίων. Υπό την επίδραση της ACTH, ενεργοποιείται ειδική εστεράση και η ελεύθερη χοληστερόλη μεταφέρεται στα μιτοχόνδρια.

Η σύνθεση της κορτιζόλης αρχίζει με τη μετατροπή της πρεγνενολόνης σε προγεστερόνη. Αυτή η αντίδραση λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων της ζώνης δέσμης του φλοιού των επινεφριδίων, όπου η πρεγνενολόνη μεταφέρεται από τα μιτοχόνδρια. Η αντίδραση καταλύεται από αφυδρογονάση 3-β-υδροξυστεροειδούς. Στις μεμβράνες του ER με τη συμμετοχή της 17-α-υδροξυλάσης, η υδροξυλίωση της προγεστερόνης εμφανίζεται στο C17 με τον σχηματισμό της 17-υδροξυπρογεστερόνης. Το ίδιο ένζυμο καταλύει τη μετατροπή της πρεγνενολόνης σε 17-υδροξυπρεγνενολόνη, από την οποία, με τη συμμετοχή της 17,20-λυάσης, μια πλευρική αλυσίδα δύο ατόμων άνθρακα μπορεί να αποχωριστεί για να σχηματίσει C19-στεροειδές - δεϋδροεπιανδροστερόνη. Η 17-υδροξυπρογεστερόνη είναι ο πρόδρομος της κορτιζόλης και η δεϋδροεπιανδροστερόνη είναι ο πρόδρομος των ανδρογόνων. Στη συνέχεια, 17-ΟΗ-προγεστερόνη υδροξυλιώνεται με 21-υδροξυλάση (Ρ450-C21), που εντοπίζεται στη μεμβράνη του ER και μετατρέπεται σε 11-δεοξυκορτιζόλη, η οποία μεταφέρεται στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων, όπου υδροξυλιώνεται με τη συμμετοχή του κυτοχρώματος P450-c11 με το σχηματισμό κορτιζόλης. Ο ρυθμός σύνθεσης και έκκρισης της κορτιζόλης διεγείρεται σε απόκριση του στρες, του τραύματος, της λοίμωξης, της μείωσης της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα. Η αύξηση της συγκέντρωσης κορτιζόλης αναστέλλει τη σύνθεση της κορτικολιβερίνης και της ACTH μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης.

Συνθετικάαμινοκορτικοειδήστα κύτταρα της σπειραματικής ζώνης, ο φλοιός των επινεφριδίων αρχίζει επίσης με τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη και στη συνέχεια σε προγεστερόνη. Η προγεστερόνη υδροξυλιώνεται στην αρχή του C21 με το σχηματισμό 11-δεοξυκορτικοστερόνης. Η ακόλουθη υδροξυλίωση εμφανίζεται στο C11, που οδηγεί στον σχηματισμό κορτικοστερόνης, που έχει ήπια γλυκοκορτικοειδή και μεταλλοκορτικοειδή δράση. Τα κύτταρα μυελώδους μοίρας της 17-α-υδροξυλάσης είναι απούσα, αλλά υπάρχει μιτοχονδριακού 18-υδροξυλάσης, με τη συμμετοχή ενός υδροξυλιωμένου κορτικοστερόνη, και στη συνέχεια αφυδατώνεται για σχηματισμό μιας ομάδας αλδεΰδης στο C18. Το κύριο ερέθισμα για τη σύνθεση της αλδοστερόνης είναι η αγγειοτασίνη II.

Μεταφορά κορτικοστεροειδών.Η κορτιζόλη στο πλάσμα αίματος είναι σε συνδυασμό με τη διακορτίνη α-σφαιρίνης και σε μικρή ποσότητα σε ελεύθερη μορφή. Η σύνθεση της διακορτίνης προχωρά στο ήπαρ και διεγείρεται από τα οιστρογόνα. Τ1/2 η κορτιζόλη είναι 1,5-2 ώρες.Η μη δεσμευμένη ή η ελεύθερη κορτιζόλη αποτελεί περίπου το 8% της ολικής ορμόνης στο πλάσμα και είναι ένα βιολογικά δραστικό κλάσμα. Η αλδοστερόνη δεν έχει συγκεκριμένη πρωτεΐνη μεταφοράς, αλλά σχηματίζει ασθενείς δεσμούς με την αλβουμίνη.

Καταβολισμός των ορμονών των επινεφριδίωνεμφανίζεται κυρίως στο συκώτι. Εδώ λαμβάνουν χώρα αντιδράσεις υδροξυλίωσης, οξείδωσης και αναγωγής ορμονών. Τα προϊόντα του καταβολισμού των κορτικοστεροειδών (εκτός της κορτικοστερόνης και της αλδοστερόνης) απεκκρίνονται στα ούρα με τη μορφή 17 κετοστεροειδών, που προκύπτουν από τη διάσπαση της πλευρικής αλυσίδας. Αυτά τα προϊόντα μεταβολισμού εκκρίνονται κυρίως με τη μορφή συζευγμάτων με γλυκουρονικά και θειικά οξέα. 17-υδροξυ και 17-κετοστεροειδή σχηματίζονται επίσης κατά τη διάρκεια του καταβολισμού των ορμονών φύλου, τα οποία έχουν στο C17υδροξυ ή κετο ομάδες. Στους άντρες, τα 2/3 των κετοστεροειδών σχηματίζονται εις βάρος των κορτικοστεροειδών και 1/3 εις βάρος της τεστοστερόνης (μόνο 12-17 mg / ημέρα). Στις γυναίκες, τα 17-κετοστεροειδή σχηματίζονται κυρίως λόγω των κορτικοστεροειδών (7-12 mg / ημέρα). Ο προσδιορισμός των 17-κετοστεροειδών στα ούρα μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τόσο τον αριθμό των γλυκοκορτικοειδών που εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων όσο και τη λειτουργία των επινεφριδίων.

Βιολογικές λειτουργίες κορτικοστεροειδών έχουν ευρύ φάσμα επιδράσεων στις μεταβολικές διεργασίες και αναλύονται λεπτομερώς στα σχετικά τμήματα. Ο σημαντικότερος παράγοντας στον μηχανισμό δράσης των κορτικοστεροειδών είναι η αλληλεπίδρασή τους με ειδικούς υποδοχείς που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα του κυττάρου ή στον πυρήνα. Η ρύθμιση των ενδοκυτταρικών διεργασιών υπό την επίδραση των κορτικοστεροειδών ορμονών εκδηλώνεται σε μια μεταβολή της ποσότητας των πρωτεϊνών, συνήθως των βασικών ενζύμων μεταβολισμού, ρυθμίζοντας τη μεταγραφή των γονιδίων στα κύτταρα-στόχους.

Επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στο ενδιάμεσο μεταβολισμό που σχετίζονται με την ικανότητά τους να συντονίζουν τις επιδράσεις σε διαφορετικούς ιστούς και διαφορετικές διεργασίες, τόσο αναβολικές όσο και καταβολικές. Η κορτιζόλη διεγείρει τον σχηματισμό γλυκόζης στο ήπαρ, αυξάνοντας τη γλυκονεογένεση και ταυτόχρονα αυξάνοντας την ταχύτητα απελευθέρωσης των υποστρωμάτων αμινοξέων - γλυκονεογένεσης από τους περιφερειακούς ιστούς. Στο ήπαρ, επάγει την σύνθεση κορτιζόλης καταβολικά ένζυμα αμινοξέων (αλανίνη, τρίπτυχο-fanpirrolazy και τυροσίνη και ένζυμο κλειδί της γλυκονεογένεσης - φωσφο-enolpiruvatkarboksikinazy). Επιπλέον, η κορτιζόλη διεγείρει τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από τους περιφερειακούς ιστούς. Αυτή η δράση της κορτιζόλης εκδηλώνεται κυρίως στη νηστεία και την έλλειψη ινσουλίνης. Σε υγιείς ανθρώπους, αυτές οι επιδράσεις της κορτιζόλης αντισταθμίζονται από την ινσουλίνη. Υπερβολικές ποσότητες κορτιζόλης διεγείρουν τη λιπόλυση στα άκρα και τη λιπογένεση σε άλλα μέρη του σώματος (πρόσωπο και κορμός). Επιπλέον, τα γλυκοκορτικοειδή ενισχύουν το λιπολυτικό αποτέλεσμα των κατεχολαμινών και της αυξητικής ορμόνης. Η επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών και των νουκλεϊνικών οξέων εκδηλώνεται με δύο τρόπους: στο ήπαρ, η κορτιζόλη έχει κυρίως αναβολικό αποτέλεσμα (διεγείρει τη σύνθεση πρωτεϊνών και νουκλεϊνικών οξέων). Στους μυς, τον λεμφικό και λιπώδη ιστό, το δέρμα και τα οστά, η κορτιζόλη αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών, RNA και DNA και διεγείρει την διάσπαση του RNA και των πρωτεϊνών. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τις ανοσολογικές αντιδράσεις, προκαλώντας το θάνατο των λεμφοκυττάρων και την μετατροπή του λεμφοειδούς ιστού. αναστέλλουν τη φλεγμονώδη απόκριση μειώνοντας τον αριθμό των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων, καθώς και προκαλώντας τη σύνθεση των λιποκορτινών, οι οποίες αναστέλλουν τη φωσφολιπάση Α2, μειώνοντας έτσι τη σύνθεση φλεγμονωδών μεσολαβητών - προσταγλανδινών και λευκοτριενίων. Η υψηλή συγκέντρωση γλυκοκορτικοειδών προκαλεί αναστολή ανάπτυξης και διαίρεσης των ινοβλαστών, καθώς και σύνθεση κολλαγόνου και ινωδονεκτίνης. Για την υπερέκκριση των γλυκοκορτικοειδών, η αραίωση του δέρματος, η κακή επούλωση τραυμάτων, η μυϊκή αδυναμία και η μυϊκή ατροφία είναι τυπικά. Τα γλυκοκορτικοειδή εμπλέκονται στη φυσιολογική απόκριση σε άγχος που σχετίζεται με τραύμα, λοίμωξη ή χειρουργική επέμβαση. Οι καετεχολαμίνες εμπλέκονται πρωτίστως στην απάντηση αυτή, αλλά σε πολλές περιπτώσεις η συμμετοχή των γλυκοκορτικοειδών είναι απαραίτητη για την εκδήλωση της μέγιστης δραστηριότητάς τους.

Ορυκτοκορτικοειδέςδιεγείρει την επαναπρόσληψη Na + σε περιφερικά σπειροειδή σωληνάρια και συλλέγει σωληνάρια των νεφρών. Επιπλέον, συμβάλλουν στην έκκριση των Κ +, ΝΗ4 + στα νεφρά, καθώς και σε άλλους επιθηλιακούς ιστούς: τους ιδρωτοποιούς αδένες, τον εντερικό βλεννογόνο και τους σιελογόνους αδένες. Στον άνθρωπο, η αλδοστερόνη είναι το πιο ενεργό μεταλλοκορτικοειδές.

Μεταβολές στο μεταβολισμό στην υπο-και υπερλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων.Οι ασθένειες του επινεφριδιακού φλοιού μπορούν να εμφανίσουν συμπτώματα υπογλυκαιμίας και υπερπαραγωγής ορμονών. Οι περισσότερες από τις κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας των επινεφριδίων οφείλονται σε ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών και μεταλλοκορτικοειδών.

Η οξεία ανεπάρκεια των επινεφριδίων αποτελεί μεγάλη απειλή για τη ζωή, καθώς συνοδεύεται από την αποεπένδυση όλων των τύπων διεργασιών μεταβολισμού και προσαρμογής. Εκδηλώνεται με αγγειακή κατάρρευση, σοβαρή αδυναμία, απώλεια συνείδησης. Αυτή η κατάσταση εμφανίζεται λόγω μεταβολικές διαταραχές των ηλεκτρολυτών, η οποία οδηγεί σε απώλεια των ιόντων Na + και Cl - στα ούρα, αφυδάτωση λόγω απώλειας των εξωκυτταρικών υγρών, τη βελτίωση του επιπέδου K στο + ορό στο εξωκυτταρικό υγρό και τα κύτταρα, τα οποία μπορεί να οδηγήσει σε ταραγμένα συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Η μεταβολή του μεταβολισμού των υδατανθράκων εκδηλώνεται με μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα, μείωση των αποθεμάτων γλυκογόνου στο ήπαρ και τους σκελετικούς μύες. Οξεία έλλειψη λειτουργίας του φλοιού των επινεφριδίων μπορεί να οφείλεται σε ανεπάρκεια των χρόνιων ασθενειών, καθώς και να αναπτύξουν σε ασθενείς που θεραπεύονται μακροχρόνια φάρμακα γλυκοκορτικοειδούς για να μην ενδοκρινικές ασθένειες, όπως λοιμώδη και αλλεργικών παθήσεων. Ως αποτέλεσμα της μακροχρόνιας χορήγησης γλυκοκορτικοειδών, καταστέλλεται η λειτουργία του συστήματος υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και αναπτύσσεται η ατροφία των κυττάρων των επινεφριδιακών φλοιών. Η απότομη διακοπή των ορμονικών φαρμάκων μπορεί να συνοδεύεται από οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια (το λεγόμενο σύνδρομο "ακύρωσης").

Πρωτοπαθής ανεπάρκεια των επινεφριδίων (νόσος του Addison)αναπτύσσεται ως αποτέλεσμα βλάβης του φλοιού των επινεφριδίων από τη φυματίωση ή την αυτοάνοση διαδικασία. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις που εκφράζονται στην απώλεια βάρους, γενική αδυναμία, απώλεια της όρεξης, ναυτία, έμετος, μειωμένη αρτηριακή πίεση και τυπικά για πρωτογενή επινεφριδίων giperpigmentatsyi ανεπάρκεια του δέρματος ( «χάλκινο ασθένεια»). Ο λόγος για υπέρχρωση είναι η αύξηση της παραγωγής του POMC, του προδρόμου της ACTH και της ορμόνης που διεγείρει τα μελανοκύτταρα.

Δευτερογενής ανεπάρκεια των επινεφριδίωνμπορεί να αναπτυχθεί με ανεπάρκεια ACTH, η οποία με τη σειρά της μπορεί να οφείλεται σε όγκο ή μολυσματική αλλοίωση της υπόφυσης. Στη δευτερογενή ανεπάρκεια των επινεφριδίων, σε αντίθεση με τη νόσο του Addison, δεν υπάρχει υπερχρωματισμός.

Με συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίωνδιαταραγμένη σύνθεση κορτιζόλης. Σε 95% των περιπτώσεων, αυτή η παθολογία αποκαλύπτει ένα ελάττωμα της 21-υδροξυλάσης (λιγότερο συχνά 11-υδροξυλάση). Η μειωμένη παραγωγή κορτιζόλης συνοδεύεται από αύξηση της έκκρισης της ACTH, τη συσσώρευση ενδιάμεσων προϊόντων της σύνθεσης των κορτικοστεροειδών, ιδίως των προδρόμων ανδρογόνων.

Τα υπερβολικά ανδρογόνα οδηγούν σε αυξημένο ύψος σώματος, πρόωρη εφηβεία σε αγόρια και ανάπτυξη αρσενικών σεξουαλικών χαρακτηριστικών στα κορίτσια (αδρενογενετικό σύνδρομο).

Με μερική αποτυχία της 21-υδροξυλάσης στις γυναίκες, ο εμμηνορροϊκός κύκλος μπορεί να σπάσει.

Υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών (υπερκορτιζολισμός) Μπορεί να οφείλεται σε αυξήσει τα επίπεδα ACTH σε όγκους της υπόφυσης (νόσου του Cushing) και όγκων άλλων κυττάρων (βρογχικό, θύμο, πάγκρεας) παράγουν kortikotropinpodobnye ουσίες ή υπερβολική σύνθεση της κορτιζόλης κατά ορμονικώς ενεργών όγκων του φλοιού των επινεφριδίων (σύνδρομο του Cushing).

Όταν υπερκορεστικότητα παρατηρούμενη υπεργλυκαιμία και μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη λόγω της διέγερσης της γλυκονεογένεσης ( «στεροειδές διαβήτης»), ενίσχυση της πρωτεϊνικό καταβολισμό, μειώνοντας μυών, λέπτυνση του δέρματος, οστεοπόρωση, ενέλιξη του λυμφοειδούς ιστού. Μια χαρακτηριστική ανακατανομή των αποθέσεων λίπους ("πρόσωπο φεγγαριού", προεξέχουσα κοιλιά) είναι χαρακτηριστική. Υπερνατριαιμία, υπέρταση, υποκαλιαιμία που προκαλείται κάποια κορτιζόλης αλατοκορτικοειδών δραστηριότητα, η οποία εκδηλώνεται με izbytke.ttDlya της προσδιορίσει την πρωταρχική αιτία της Cushing, εκτός από τον προσδιορισμό της ACTH στο πλάσμα του αίματος, εξετάσεις χρήση με υψηλές δόσεις του συνθετικού γλυκοκορτικοειδούς δεξαμεθαζόνη (αναλογικό δομική κορτιζόλη). Η δεξαμεθαζόνη αναστέλλει την έκκριση της ACTH με μηχανισμό αρνητικής ανάδρασης.Για τη νόσο του Itsenko-Cushing, είναι χαρακτηριστική η μείωση της συγκέντρωσης της κορτιζόλης μετά τη χρήση της δεξαμεθαζόνης κατά περισσότερο από 50%. Η έλλειψη ανταπόκρισης στη χορήγηση της δεξαμεθαζόνης μπορεί να υποδηλώνει την παρουσία όγκου των επινεφριδίων ή της εξωφυφωνικής έκκρισης της ACTH.

128. Ρύθμιση της σύνθεσης της έκκρισης ορμονών με βάση την ανατροφοδότηση.

Διατηρώντας το επίπεδο των ορμονών στο σώμα παρέχει αρνητικού μηχανισμού ανάδρασηςεπικοινωνίας. Η αλλαγή της συγκέντρωσης των μεταβολιτών στα κύτταρα-στόχους μέσω του μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης καταστέλλει τη σύνθεση των ορμονών, ενεργώντας είτε στους ενδοκρινείς αδένες είτε στον υποθάλαμο. Η σύνθεση και η έκκριση τροπικών ορμονών καταστέλλεται από τις ορμόνες των περιφερικών περιφερειακών αδένων. Τέτοιες βρόχοι ανατροφοδότησης λειτουργούν στα συστήματα ρύθμισης των ορμονών των επινεφριδίων, του θυρεοειδούς αδένα και των σεξουαλικών αδένων.

Σχέδιο της σχέσης των ρυθμιστικών συστημάτων του σώματος. 1 - Η σύνθεση και η έκκριση ορμονών διεγείρονται από εξωτερικά και εσωτερικά σήματα. 2 - τα σήματα από τους νευρώνες εισέρχονται στον υποθάλαμο, όπου διεγείρουν τη σύνθεση και την έκκριση απελευθερωτικών ορμονών. 3 - οι ορμόνες απελευθέρωσης διεγείρουν (απελευθερώνονται) ή αναστέλλουν (στατίνες) τη σύνθεση και την έκκριση τριπλών ορμονών. 4 - τριπλές ορμόνες διεγείρουν τη σύνθεση και την έκκριση των ορμονών των περιφερειακών ενδοκρινών αδένων. 5 - οι ορμόνες των ενδοκρινών αδένων εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και αλληλεπιδρούν με τα κύτταρα στόχους. 6 - οι μεταβολές στη συγκέντρωση των μεταβολιτών στα κύτταρα-στόχους μέσω του μηχανισμού αρνητικής ανάδρασης καταστέλλουν τη σύνθεση των ορμονών των ενδοκρινών αδένων και του υποθαλάμου. 7 - Η σύνθεση και η έκκριση των τριπλών ορμονών καταστέλλεται από τις ορμόνες των ενδοκρινών αδένων. ⊕ - διέγερση της σύνθεσης και έκκρισης ορμονών, ⊝ - καταστολή της σύνθεσης και έκκρισης των ορμονών (αρνητική ανάδραση).

129. Φυτικές ορμόνες: δομή, επίδραση στο μεταβολισμό και τη λειτουργία των σεξουαλικών αδένων, της μήτρας και των μαστικών αδένων.

Ορμόνες φύλου - ορμόνες στεροειδούς φύσης που καθορίζουν σε ανθρώπους και ζώα τη σεξουαλική διαφοροποίηση στην εμβρυϊκή περίοδο, τη φύση των δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών, τη λειτουργική δραστηριότητα του αναπαραγωγικού συστήματος και τον σχηματισμό ειδικών συμπεριφορικών αντιδράσεων. Επηρεάζουν πολλές διαδικασίες του ενδιάμεσου μεταβολισμού, του μεταβολισμού του νερού-αλατιού, καθώς και της κατάστασης των συστημάτων προσαρμογής του σώματος. Οι ορμόνες φύλου περιλαμβάνουν ανδρογόνα, οιστρογόνα και προγεστίνες.

Ανδρογόνα - αρσενικές ορμόνες φύλου, παράγωγα ανδροστανίου, που συντίθενται κυρίως στους όρχεις, μια ορισμένη ποσότητα ανδρογόνων σχηματίζεται στο φλοιό των επινεφριδίων και στις ωοθήκες. Η πιο ενεργή ανδρογόνο τεστοστερόνη στη χημική της δομή είναι ένα στεροειδές. Η βιοσύνθεση των ανδρογόνων είναι μια σειρά διαδοχικών μετατροπών της ενζυματικής χοληστερόλης. Ο κύριος φυσιολογικός ρυθμιστής της έκκρισης ανδρογόνων είναι η ωχρινοτρόπος ορμόνη που αλληλεπιδρά με τους ειδικούς κυτο-υποδοχείς. Τα ανδρογόνα με κετο ομάδα (ομάδα CO) στο C17 συνδυάζονται σε μια ομάδα 17-κετοστεροειδών. Στο ήπαρ, τα ανδρογόνα συζεύγνυνται με θειικά ή γλυκουρονικά οξέα, σχηματίζοντας συζεύγματα (ζεύγη ενώσεων) που εκκρίνονται στα ούρα. Στο αίμα, περιέχονται στη μορφή συμπλοκών με λιποπρωτεΐνες, εν μέρει με τη μορφή ελεύθερων γλυκουρονιδίων ή θειικών αλάτων. Η τεστοστερόνη παράγεται στους όρχεις, τις ωοθήκες και τα επινεφρίδια. Στους όρχεις, παράγεται κυρίως από τα κύτταρα Leydig, στις ωοθήκες από τα κύτταρα theca ωοθυλακίων, καθώς και στον ενδιάμεσο ιστό του φλοιού. Ένας ενήλικος άνδρας παράγει 4-7 mg τεστοστερόνης την ημέρα, με περίπου 0,5 mg στα επινεφρίδια. Οι ωοθήκες και τα επινεφρίδια μιας ενήλικης γυναίκας παράγουν περίπου 0,5 mg τεστοστερόνης ανά ημέρα. Ο όγκος της τεστοστερόνης που κυκλοφορεί στο αίμα είναι υπό μορφή συμπλόκου με ειδική πρωτεΐνη μεταφοράς - σφαιρίνη δέσμευσης οιστραδιόλης τεστοστερόνης (TESG). Η τεστοστερόνη που σχετίζεται με το TESG δεν είναι ευαίσθητη στους μεταβολικούς μετασχηματισμούς. Η δέσμευση της τεστοστερόνης με TESG είναι ένας από τους παράγοντες που καθορίζουν τον ρυθμό της μεταβολικής κάθαρσης. Οι μεταβολικοί μετασχηματισμοί της τεστοστερόνης διεξάγονται στο ήπαρ, τα νεφρά, τα έντερα, τους πνεύμονες, το δέρμα και άλλα όργανα. Μια ιδιαίτερη θέση στο μεταβολισμό της ανήκει στις μεταβολές στους ιστούς-στόχους. Η μεταβολική μετατροπή της τεστοστερόνης στους ιστούς-στόχους χαρακτηρίζεται από μία αντίδραση 5α-αναγωγάσης, η οποία έχει σαν αποτέλεσμα τον σχηματισμό 5α-διυδροτεστοστερόνης. Αυτή η διαδικασία είναι ένα απαραίτητο βήμα στη βιολογική δράση της τεστοστερόνης, δεδομένου ότι είναι το 5α-διυδροφορμίδιο που δεσμεύεται με τους υποδοχείς των ιστών-στόχων, η 5α-διυδροτεστοστερόνη έχει μεγαλύτερη ανδρογόνο δράση από την τεστοστερόνη και ως εκ τούτου ορισμένοι ερευνητές θεωρούν την τεστοστερόνη ως προορμόνη. Η βιολογική δράση της τεστοστερόνης είναι πιο συγκεκριμένη στους ιστούς στόχους, όπου συμβαίνει η επιλεκτική συσσώρευσή της. Οι υποδοχείς της τεστοστερόνης βρίσκονται στα κύτταρα των σπερματοδόχων σωληναρίων, στην επιδιδυμίδα, στον αδένα του προστάτη, στα σπερματοζωάρια, στον υποθάλαμο, στη μήτρα, στους ωοθηκικούς θύλακες σε ορισμένα στάδια της ανάπτυξής τους. Ανδρογονική δράση της τεστοστερόνης δείχνονται in utero όταν dekretiruemy όρχεις εμβρύου παρέχει σεξουαλική διαφοροποίηση του υποθαλάμου, καθώς και το σχηματισμό των εσωτερικών και εξωτερικά γεννητικά όργανα του αρσενικού τύπου. Κατά την εφηβεία, υπό την επίδραση της τεστοστερόνης, εμφανίζεται ο σχηματισμός των γεννητικών οργάνων και η ανάπτυξη δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών. Στην αναπαραγωγική περίοδο, η τεστοστερόνη διεγείρει ορισμένα στάδια της σπερματογένεσης και υποστηρίζει επίσης τη σεξουαλική δραστηριότητα. Στο γυναικείο σώμα, η τεστοστερόνη έχει συγκεκριμένη επίδραση στη βιοσύνθεση στα κύτταρα της μήτρας και επηρεάζει επίσης την ανάπτυξη θυλακίων ωοθηκών. Η τεστοστερόνη έχει έντονο αναβολικό αποτέλεσμα που σχετίζεται με τη διέγερση της πρωτεϊνικής σύνθεσης, η οποία εκδηλώνεται κατά τη διάρκεια του σχηματισμού του φαινοτύπου. Μείωση της έκκρισης του στο αρσενικό σώμα κατά τη διάρκεια του υπογοναδισμού επηρεάζει το σχηματισμό των εξωτερικών γεννητικών οργάνων, την ανάπτυξη δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών και την σπερματογένεση. Τα κλινικά συμπτώματα του υπογοναδισμού καθορίζονται σε μεγάλο βαθμό από τον βαθμό ανεπάρκειας της παραγωγής τεστοστερόνης και από το στάδιο οντογένεσης στο οποίο παρουσιάστηκε αυτή η διαταραχή. Στις γυναίκες, η έκκριση της τεστοστερόνης αύξησε επινεφρίδια (επινεφριδίων σύνδρομο, virilizing όγκους των επινεφριδίων) ή ωοθηκεκτομή (virilizing όγκους των ωοθηκών, ωοθήκες σκληροκυστικής) οδηγεί σε διαταραχή της λειτουργίας των ωοθηκών παραγωγική, καθώς και αρρενοποίηση.

Οιστρογόνο προέρχονται από την οιστρανή, C18-στεροειδή με αρωματικό κύκλο, φαινολική ομάδα υδροξυλίου στο C3 και κετόνο ή υδροξύλιο στο C17. Η βιοσύνθεση οιστρογόνων ως βιοχημική διαδικασία είναι η αρωματοποίηση του C19-στεροειδή που καταλύονται από ένα σύμπλεγμα ενζύμων που εντοπίζονται σε μικροσώματα. Σε γυναίκες σε ηλικία τεκνοποίησης, η πλειονότητα των οιστρογόνων συντίθενται σε ωοθήκες που περιέχουν ωρίμανση ωοθυλακίου ή ωχρού σωματίου. Η σύνθεση των οιστρογόνων στο θύλακα καθορίζεται από την αλληλεπίδραση δύο δομών που παράγουν στεροειδή της κοκκώδους στοιβάδας και των κυττάρων. Επιπλέον, στην τελευταία, η σύνθεση του C διεξάγεται κάτω από την ρυθμιστική επίδραση της ωχρινοποιητικής ορμόνης.19-τα στεροειδή - τα ανδρογόνα που μετακινούνται στα κύτταρα της κοκκώδους στοιβάδας, όπου η διαδικασία της ενζυματικής αρωματοποίησης και της μετατροπής τους σε οιστρογόνα υπό τον έλεγχο της ορμόνης διέγερσης των ωοθυλακίων. Η σύνθεση του οιστρογόνου στο ωριμασμένο θυλάκιο είναι ένας από τους κύριους παράγοντες που καθορίζουν τη λειτουργία του συστήματος της υπόφυσης-ωοθήκης, δεδομένου ότι αύξηση στη συγκέντρωση του αίματος του οιστρογόνου σε φάση προκαλεί την ανάπτυξη του προωορρηκτικό θυλάκιο και την απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου διέγερσης θυλακίου ορμόνες οι οποίες είναι αναγκαίες για την ολοκλήρωση της διαδικασίας της ωρίμανσης και ωορρηξίας δευτερογενή θυλάκιο. Βιοσύνθεση οιστρογόνων με αρωματοποίηση19-Τα στεροειδή εμφανίζονται όχι μόνο σε ενδοκρινούς αδένες που παράγουν στεροειδή, αλλά και σε πολλούς ιστούς του σώματος (λιπώδης ιστός, μύες, συκώτι, νεφρά, κ.λπ.). Στο αίμα, τα οιστρογόνα βρίσκονται κυρίως με τη μορφή συμπλοκών με πρωτεΐνες μεταφοράς. Ο σχηματισμός τέτοιων συμπλεγμάτων είναι ένας από τους παράγοντες που ρυθμίζουν τη βιολογική δραστηριότητα και την ένταση του μεταβολισμού των οιστρογόνων. Η κύρια κατεύθυνση του μεταβολισμού των οιστρογόνων είναι η υδροξυλίωση του στεροειδούς πυρήνα των μορίων τους σε διάφορες θέσεις. Ορισμένοι παράγοντες επηρεάζουν την κατεύθυνση του μεταβολισμού των οιστρογόνων. Έτσι, η ένταση C16-η υδροξυλίωση αυξάνεται με το αυξανόμενο σωματικό βάρος, δυσλειτουργία του ήπατος, μειώνοντας τη συγκέντρωση θυρεοειδικών ορμονών στο αίμα. Ο μεταβολισμός οιστρογόνων συμβαίνει στα όργανα-στόχους, στους νεφρούς, στο δέρμα, στα ερυθροκύτταρα κ.λπ., αλλά το ήπαρ παίζει κεντρικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία. Τα οιστρογόνα, που κυκλοφορούν στο ήπαρ, μεταβολίζονται σε αυτό και με χολή εισέρχονται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Σε αυτό το μέρος του οιστρογόνου απορροφάται πίσω στην κυκλοφορία του αίματος, που επανενεργοποιείται. Στο ήπαρ, σχηματίζονται υδατοδιαλυτά προϊόντα συζεύξεως οιστρογόνου και οι μεταβολίτες τους με γλυκουρονικά και θειικά οξέα. Ο εντεροηπατικός κύκλος και οι διαδικασίες ενεργοποίησης - αδρανοποίησης των οιστρογόνων είναι οι μηχανισμοί που ρυθμίζουν την ανταλλαγή και την εξάλειψή τους από το σώμα. Η παραβίαση αυτών των μηχανισμών εξηγεί την εμφάνιση υπερευαισθησίας σε άνδρες με κίρρωση του ήπατος. Τα οιστρογόνα και οι μεταβολίτες τους απεκκρίνονται στα ούρα και τα κόπρανα. Η φυσιολογική επίδραση των οιστρογόνων καθορίζεται από την αλληλεπίδρασή τους με υποδοχείς κυττάρων-στόχων. Οι υποδοχείς κυττάρων που είναι ικανοί σε οιστρογόνα έχουν άνιση συγγένεια για διάφορα φυσικά και συνθετικά οιστρογόνα. Έτσι, η δέσμευση της οιστραδιόλης υψηλότερη από sinestrola (geksestradiola), οιστρόνη, οιστριόλη (κατά φθίνουσα σειρά), η οποία αντιστοιχεί στην βιολογική δραστικότητα αυτών των οιστρογόνων κατά των κυττάρων στόχων. Η κύρια βιολογική επίδραση των οιστρογόνων είναι η επίδρασή τους στο σχηματισμό και τη λειτουργία των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Τα οιστρογόνα προκαλούν αύξηση της μήτρας εξαιτίας της ανάπτυξης του στρώματος του μυομητρίου και του ενδομητρίου, η αγγειοποίηση του ενδομητρίου και η ανάπτυξη των αδένων του πραγματοποιούνται υπό την επίδραση των οιστρογόνων. Κατά τη διάρκεια του εμμηνορροϊκού κύκλου, οι μορφολογικές μεταβολές στον βλεννογόνο της μήτρας και το κολπικό επιθήλιο εμφανίζονται υπό την επίδραση διαφορετικών επιπέδων έκκρισης οιστρογόνων. Ορισμένα βασικά στάδια του κύκλου των ωοθηκών βρίσκονται υπό τον έλεγχο των οιστρογόνων: επηρεάζουν διαφορικά την ευαισθησία των κυττάρων του κοκκώδους στρώματος και τα κύτταρα στις ωχρινοποιητικές και ωοθυλακιοτρόπες ορμόνες. Τα οιστρογόνα εμπλέκονται στο σχηματισμό δευτερογενών σεξουαλικών χαρακτηριστικών, έχουν τροποποιητικό αποτέλεσμα σε διάφορες δομές του υποθαλάμου, οι οποίες, ειδικότερα, αντικατοπτρίζονται στο σχηματισμό συγκεκριμένης σεξουαλικής συμπεριφοράς. Ένας σημαντικός ρόλος διαδραματίζουν τα οιστρογόνα στη ρύθμιση της λειτουργίας των μαστικών αδένων και στον μεταβολισμό του λίπους, στον μεταβολισμό στον οστικό ιστό και στο δέρμα και στο σύστημα των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων.

Προγεστερόνες. Το κίτρινο σώμα της ωοθήκης, ο φλοιός των επινεφριδίων, οι όρχεις και ο πλακούντας συνθέτουν την προγεστερόνη στεροειδούς ορμόνης, η οποία ανήκει στα στεροειδή C21. Ο σχηματισμός της προγεστερόνης στις ωοθήκες έξω από την εγκυμοσύνη ρυθμίζεται από την ωχρινοτρόπο ορμόνη και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης από τη χοριακή γοναδοτροπίνη. Ο μηχανισμός δράσης της προγεστερόνης είναι ο ίδιος με αυτόν όλων των στεροειδών ορμονών. Αυτή η ορμόνη αλληλεπιδρά με συγκεκριμένους υποδοχείς κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο που μεταφέρεται στον πυρήνα του κυττάρου και ενεργοποιεί ορισμένες δομές χρωματίνης. Ως αποτέλεσμα, η σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών διεγείρεται και αλλάζει η λειτουργική κατάσταση των οργάνων στόχων. Η προγεστερόνη εμπλέκεται στη ρύθμιση του κυκλικού μετασχηματισμού του ενδομητρίου. Κάτω από την επιρροή του, ο εκκριτικός μετασχηματισμός του ενδομητρίου συμβαίνει στην ωχρινική φάση του εμμηνορροϊκού κύκλου, καθώς και λειτουργικές μεταβολές στους σάλπιγγους, τον κόλπο και το επιθήλιο των μαστικών αδένων. Μία από τις κύριες φυσιολογικές λειτουργίες της προγεστερόνης είναι η αναστολή της συσταλτικής λειτουργίας του μυομητρίου, ειδικά κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η μειωμένη έκκριση της προγεστερόνης από το ωχρό σώμα (εκτός της εγκυμοσύνης) οδηγεί σε ανεπάρκεια της ωχρινικής φάσης του εμμηνορροϊκού κύκλου και σε ανεπαρκή εκκριτικό μετασχηματισμό του ενδομητρίου.

130. Ορμόνη ανάπτυξης, δομή, λειτουργία.

Η αυξητική ορμόνη (σωματοτροπίνη) - πεπτιδική ορμόνη σχηματίζεται στα σωματοτροπικά κύτταρα της αδενοϋποφύσης. Το μόριο HG αποτελείται από 191 υπολείμματα αμινοξέων (οκτώ υπολείμματα λιγότερο από το μόριο της προλακτίνης) και, σε αντίθεση με την προλακτίνη, δεν περιέχει τρεις, αλλά δύο ενδομοριακές δισουλφιδικές γέφυρες

Η αυξητική ορμόνη ονομάζεται αυξητική ορμόνη, διότι στα παιδιά και τους εφήβους, καθώς και στους νέους με μη κλειστές ζώνες ανάπτυξης στα οστά, προκαλεί έντονη επιτάχυνση της γραμμικής (σε μήκος) ανάπτυξης, κυρίως λόγω της ανάπτυξης μακρών σωληνωτών οστών των άκρων. Σωματοτροπίνη έχει ισχυρές αναβολικές και αντι-καταβολικές αποτέλεσμα, ενισχύει την πρωτεϊνική σύνθεση και καθυστερεί τη διάλυση της, καθώς και βοηθώντας στη μείωση του υποδόριου λίπους, ενισχύοντας καύσης λίπους και να αυξήσει την αναλογία της μυϊκής μάζας προς το λίπος. Επιπλέον, σωματοτροπίνη εμπλέκεται στη ρύθμιση του μεταβολισμού υδατανθράκων - προκαλεί μια έντονη αύξηση στο επίπεδο της γλυκόζης του αίματος και είναι ένας contrainsular ορμόνες, ανταγωνιστές ινσουλίνης της δράσης επί του μεταβολισμού υδατάνθρακα. Περιγράφει επίσης την επίδρασή της στα κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων, την ανοσοδιεγερτική δράση, την αυξημένη απορρόφηση ασβεστίου από τον οστικό ιστό κλπ. Πολλά από τα αποτελέσματα της αυξητικής ορμόνης είναι άμεσα, αλλά ένα σημαντικό μέρος των αποτελεσμάτων της προκαλείται από αυξητικούς παράγοντες παρόμοιους με ινσουλίνη.

131. Μεταβολισμός ενδογενών και ξένων τοξικών ουσιών: μικροσωματικές αντιδράσεις οξείδωσης και αντιδράσεις σύζευξης με γλουταθειόνη, γλυκουρονικό οξύ, θειικό οξύ.

Η εξουδετέρωση των περισσότερων ξενοβιοτικών συμβαίνει με χημική τροποποίηση και προχωρά σε 2 φάσεις. Ως αποτέλεσμα αυτής της σειράς αντιδράσεων, τα ξενοβιοτικά γίνονται πιο υδρόφιλα και απεκκρίνονται στα ούρα. Οι ουσίες που είναι περισσότερο υδρόφοβες ή έχουν υψηλό μοριακό βάρος (> 300kD) εκκρίνονται συχνότερα στο έντερο με χολή και στη συνέχεια απομακρύνονται με κόπρανα. Το σύστημα εξουδετέρωσης περιλαμβάνει μια ευρεία ποικιλία ενζύμων, υπό τη δράση της οποίας σχεδόν οποιοδήποτε ξενοβιοτικό μπορεί να τροποποιηθεί. Μικροσωμικά ένζυμα καταλύουν τις αντιδράσεις της C-υδροξυλίωσης, της Ν-υδροξυλίωσης, της Ο-, Ν-, S-αποαλκυλίωσης, οξειδωτικής αποαμίνωσης, σουλφοοξείδωσης και εποξείδωσης. Στις μεμβράνες του ER σχεδόν όλοι οι ιστοί είναι εντοπισμένο σύστημα μικροσωματικής οξείδωσης (οξείδωση μονοοξυγενάσης). Στο πείραμα, όταν το ER απελευθερώνεται από τα κύτταρα, η μεμβράνη διασπάται σε μέρη, καθένα από τα οποία σχηματίζει ένα κλειστό κυστίδιο, το μικρομόριο, και επομένως την ονομασία μικροσωματική οξείδωση. Αυτό το σύστημα παρέχει την πρώτη φάση εξουδετέρωσης των πιο υδρόφοβων ουσιών. Τα ένζυμα των νεφρών, των πνευμόνων, του δέρματος και του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να εμπλέκονται στο μεταβολισμό των ξενοβιοτικών, αλλά είναι πιο δραστικά στο ήπαρ. Η ομάδα μικροσωμικών ενζύμων περιλαμβάνει ειδικές οξειδάσες, διάφορες υδρολάσες και ένζυμα σύζευξης. Η δεύτερη φάση είναι η αντίδραση σύζευξης, ως αποτέλεσμα της οποίας η ξένη ουσία που τροποποιείται από τα ένζυμα syshemes του ER συνδέεται με ενδογενή υποστρώματα - γλυκουρονικό οξύ, θειικό οξύ, γλυκίνη, γλουταθειόνη. Το προκύπτον σύζευγμα απομακρύνεται από το σώμα.

Μικροσωμική οξείδωση.Οι μικροσωμικές οξειδάσες είναι ένζυμα εντοπισμένα στις μεμβράνες ενός ομαλού ER, που λειτουργούν σε συνδυασμό με δύο εξωχορδικές CPE. Ένζυμα που καταλύουν τη μείωση ενός ατόμου του μορίου Ο2 με το σχηματισμό νερού και τη συμπερίληψη άλλου ατόμου οξυγόνου στην οξειδωμένη ουσία, που ονομάζεται μικροσωμική οξειδάση με μικτή λειτουργία ή μικροσωμική μονοοξυγενάση. Η οξείδωση μονοοξυγενάσης συνήθως μελετάται με παρασκευάσματα μικροσωμάτων.

Τα κύρια μικροσωμικά ένζυμα ηλεκτρονικά κυκλώματα μεταφοράς. Το μικροσωματικό sisgema δεν περιέχει κυτταροδιαλυτά πρωτεϊνικά συστατικά · όλα τα ένζυμα είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες των οποίων τα ενεργά κέντρα εντοπίζονται στην κυτταροπλασματική επιφάνεια του ER. Το Sisgema περιλαμβάνει αρκετές πρωτεΐνες που αποτελούν την αλυσίδα μεταφοράς ηλεκτρονίων (CPE). Υπάρχουν δύο τέτοιες αλυσίδες στο ER, το πρώτο αποτελείται από δύο ένζυμα - NADPH-P450 αναγωγάση και κυτόχρωμα Ρ450, το δεύτερο περιλαμβάνει το ένζυμο NADH-κυτοχρόμετρο-b5 αναγωγάση, κυτόχρωμα β5 και ένα άλλο ένζυμο είναι η δεσατουράση στεαροϋλ-ΟοΑ.

Ηλεκτρονικό κύκλωμα μεταφοράς - NADPH-P450 αναγωγάση - κυτόχρωμα Ρ450. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ο δότης ηλεκτρονίων (e) για αυτή την αλυσίδα είναι NADPH, οξειδωμένος με NADPH-P450 αναγωγάση. Το ένζυμο ως προσθετική ομάδα περιέχει 2 συνένζυμα - flavinadeni-νουκλεοτίδιο (FAD) και φλαβίνη μονοκλωνοτίδιο (FMN). Πρωτόνια και ηλεκτρόνια από NADPH μεταφέρονται διαδοχικά στα συνένζυμα NADPH-P450 αναγωγάση. Ανακυκλωμένο FMN (FMNH2) οξειδωμένο από το κυτόχρωμα Ρ450

Cytochrome P450 - η αιμοπρωτεϊνη, περιέχει προσθετική ομάδα αιμέ και έχει θέσεις πρόσδεσης για το οξυγόνο και το υπόστρωμα (ξενοβιοτικά). Ονομάστε το κυτοχρώμιο Ρ450 δείχνει ότι η μέγιστη απορρόφηση του συμπλόκου του κυτοχρώματος Ρ450 βρίσκεται στην περιοχή των 450 nm. Οξειδώσιμο υπόστρωμα (δότης ηλεκτρονίων) για το NADH-κυτόχρωμα b5 -αναγωγάση - NADH (βλ. διάγραμμα παραπάνω). Τα πρωτόνια και τα ηλεκτρόνια από το NADH μεταφέρονται στη συνενζύμη FAD αναγωγάση, ο επόμενος δέκτης ηλεκτρονίων είναι το Fe3 + κυτοχρόμα b5. Το κυτόχρωμα b5 σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να είναι ένας δότης ηλεκτρονίων (e) για το κυτόχρωμα Ρ450 ή για δεσατουράση στεαροϋλ-ΟοΑ, η οποία καταλύει τον σχηματισμό διπλών δεσμών σε λιπαρά οξέα, μεταφέροντας ηλεκτρόνια σε οξυγόνο για να σχηματίσουν νερό.

NADH-κυτοχρώμιο b5 αναγωγάση -δύο πρωτεΐνες πεδίου. Η σφαιρική κυτοσολική περιοχή δεσμεύει μια προσθετική ομάδα - το συνένζυμο FAD, και μια μόνη υδρόφοβη "ουρά" αγκυρώνει πρωτεΐνη στη μεμβράνη.

Το κυτόχρωμα b5- πρωτεΐνη που περιέχει αίμη, η οποία έχει ένα πεδίο που βρίσκεται στην επιφάνεια της μεμβράνης ER και ένα κοντό "αγκυρωμένο" στην ελικοειδή περιοχή διπλής στιβάδος λιπιδίου.

NADH-κυτοχρώμιο b5 -αναγωγάση και κυτοχρώμιο b5, οι οποίες είναι "αγκυρωμένες" πρωτεΐνες, δεν σταθεροποιούνται αυστηρά σε ορισμένα τμήματα της μεμβράνης ER και συνεπώς μπορούν να αλλάξουν τον εντοπισμό τους.

Λειτουργία κυτοχρώματος P450. Είναι γνωστό ότι το μοριακό οξυγόνο στην τριπλή κατάσταση είναι αδρανές και δεν είναι ικανό να αλληλεπιδρά με οργανικές ενώσεις. Για να γίνει το οξυγόνο αντιδραστικό, είναι απαραίτητο να μετατραπεί σε μονήρη χρησιμοποιώντας ενζυμικά συστήματα για τη μείωση του. Αυτοί περιλαμβάνουν το σύστημα μονοξυγενάσης που περιέχει το κυτοχρώμιο Ρ450. Σύνδεση στην ενεργό θέση του κυτοχρώματος Ρ450 η λιποφιλική ουσία RH και τα μόρια οξυγόνου αυξάνουν την οξειδωτική δράση του ενζύμου. Ένα άτομο οξυγόνου παίρνει 2 e και πηγαίνει στη μορφή Ο 2-. Ο δότης ηλεκτρονίων είναι NADPH, ο οποίος οξειδώνεται με NADPH-κυτοχρώμιο Ρ450 αναγωγάση. Ο 2-αλληλεπιδρά με πρωτόνια: О 2 + 2Η + Η2Ω, και σχηματίζεται νερό. Το δεύτερο άτομο του μορίου οξυγόνου ενσωματώνεται στο υπόστρωμα RH, σχηματίζοντας την υδροξυλομάδα της ουσίας R-OH. Η ολική εξίσωση της αντίδρασης της υδροξυλίωσης μιας ουσίας RH με μικροσωματικά οξέα οξείδωσης:

RH + O2 + NADPH + Η + - ROH + Η2O + NADP +.

Υποστρώματα P450 Μπορεί να υπάρχουν πολλές υδρόφοβες ουσίες εξωγενών (φαρμάκων, ξενοβιοτικών) και ενδογενών (στεροειδών, λιπαρών οξέων, κ.λπ.). Έτσι, ως αποτέλεσμα της πρώτης φάσης της εξουδετέρωσης που περιλαμβάνει το κυτόχρωμα Ρ450 Υπάρχει μια τροποποίηση των ουσιών με τον σχηματισμό λειτουργικών ομάδων που αυξάνουν τη διαλυτότητα της υδρόφοβης ένωσης. Ως αποτέλεσμα της τροποποίησης, το μόριο μπορεί να χάσει τη βιολογική του δραστηριότητα ή ακόμα και να σχηματίσει μια πιο δραστική ένωση από την ουσία από την οποία σχηματίστηκε.

Ιδιότητες του μικροσωμικού συστήματος οξείδωσης. Οι σημαντικότερες ιδιότητες των μικροσωματικών οξειδωτικών ενζύμων είναι: η ευρεία εξειδίκευση του υποστρώματος, η οποία καθιστά δυνατή την εξουδετέρωση μιας ευρείας ποικιλίας ουσιών από τη δομή και τη ρύθμιση της δραστηριότητας από τον επαγωγικό μηχανισμό.

Συμμετοχή των μεταφορών σε αντιδράσεις συζεύξεως.Όλα τα ένζυμα που λειτουργούν στη δεύτερη φάση της ξενοβιοτικής αποτοξίνωσης ταξινομούνται ως τρανσφεράσες. Χαρακτηρίζονται από ευρεία ειδικότητα υποστρώματος.

Udp γλυκουρονυλοτρανσφεράση

Εντοπίστηκε κυρίως στην ουροδισουλφονυλοτρανσφεράση της ουριδίνης (UDP), συνδέει το υπόλειμμα του γλυκουρονικού οξέος στο μόριο της ουσίας που σχηματίζεται κατά τη διάρκεια της μικροσωμικής οξείδωσης.

Γενικά, η αντίδραση με τη συμμετοχή της UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράσης γράφεται ως:

Σουλφοτρανσφεράση

Οι κυτταροπλασματικές σουλφοτρανσφεράσες καταλύουν την αντίδραση σύζευξης, κατά την διάρκεια της οποίας το υπόλειμμα θειικού οξέος (-SO3Η) από 3'-φωσφοαδενοσίνη-5'-φωσφοροθειικό (FAPS) προσκολλάται σε φαινόλες, αλκοόλες ή αμινοξέα.Η αντίδραση που περιλαμβάνει σουλφοτρανσφεράση σε γενική μορφή γράφεται ως εξής:

ROH + FAF-SO3Η = RO-SO3H + FAF.

Τα ένζυμα σουλφοτρανσφεράση και UDP-γλυκουρονυλοτρανσφεράση εμπλέκονται στην εξουδετέρωση των ξενοβιοτικών, την απενεργοποίηση των φαρμάκων και των ενδογενών βιολογικά δραστικών ενώσεων.

Τρανσφεράση γλουταθειόνης

Μια ιδιαίτερη θέση μεταξύ των ενζύμων που εμπλέκονται στην εξουδετέρωση των ξενοβιοτικών, την απενεργοποίηση των φυσιολογικών μεταβολιτών, των φαρμάκων, λαμβάνουν τη γλουταθειόνη τρανσφεράση (GT). Η τρανσφεράση της γλουταθειόνης λειτουργεί σε όλους τους ιστούς και παίζει σημαντικό ρόλο στην αδρανοποίηση των δικών τους μεταβολιτών: μερικές στεροειδείς ορμόνες, προσταγλανδίνες, χολερυθρίνη, χολικά οξέα και προϊόντα POL. Πολλές ισομορφές GT είναι γνωστό ότι έχουν διαφορετικές ιδιότητες υποστρώματος. Στο κύτταρο, το ΗΤ εντοπίζεται κυρίως στο κυτοσόλιο, αλλά υπάρχουν παραλλαγές ενζύμων στον πυρήνα και τα μιτοχόνδρια. Το GT απαιτεί να λειτουργήσει η γλουταθειόνη (GSH).

Γλουταθειόνη - Το Glu-Cis-Gly τριπεπτίδιο (κατάλοιπο γλουταμικού οξέος συνδέεται με κυστεΐνη με καρβοξυλική ομάδα της ρίζας).

ΗΤ έχουν ευρεία ειδικότητα για υποστρώματα, ο συνολικός αριθμός των οποίων είναι μεγαλύτερο από 3000 ΗΤ δεσμεύουν πολλές υδρόφοβες ουσίες και αδρανοποιούν τους, αλλά η χημική τροποποίηση που περιλαμβάνει glugationa εκτίθενται μόνο εκείνα τα οποία έχουν μία πολική ομάδα. Δηλαδή, τα υποστρώματα είναι ουσίες που, αφενός, έχουν ένα ηλεκτρόφιλο κέντρο (για παράδειγμα μια ΟΗ ομάδα), και από την άλλη πλευρά, υδρόφοβες ζώνες. Η εξουδετέρωση, δηλ. η χημική τροποποίηση των ξενοβιοτικών με τη συμμετοχή του GT μπορεί να πραγματοποιηθεί με τρεις διαφορετικούς τρόπους:

  • με σύζευξη του υποστρώματος R με γλουταθειόνη (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • ως αποτέλεσμα πυρηνόφιλης υποκατάστασης:

RX + GSH → GSR + HX,

  • ανάκτηση οργανικών υπεροξειδίων σε αλκοόλες:

R-HC-O-OH + 2 GSH-R-HC-OH + GSSG + Η2Ο

Το σύστημα εξουδετέρωσης που περιλαμβάνει GT και γλουταθειόνη παίζει ένα μοναδικό ρόλο στο σχηματισμό της αντίστασης του σώματος σε διάφορες επιρροές και είναι ο σημαντικότερος μηχανισμός προστασίας του κυττάρου. Κατά τη διάρκεια της βιομετατροπής των ξενοβιοτικών υπό ορισμένες ορμονική μορφή θειοαιθέρες (συζεύγματα ΕΓΓ), τα οποία στη συνέχεια μετατρέπονται σε μερκαπτάνες, μεταξύ των οποίων ανιχνεύεται τοξικά προϊόντα. Όμως, τα συζεύγματα της GSH με τα περισσότερα ξενοβιοτικά είναι λιγότερο αντιδραστικά και πιο υδρόφιλα από τις αρχικές ουσίες και επομένως λιγότερο τοξικά και πιο εύκολα να αφαιρεθούν από το σώμα. GT με τα υδρόφοβα κέντρα τους μπορούν να δεσμεύσουν μη ομοιοπολικά μια τεράστια ποσότητα λιπόφιλων ενώσεων (φυσική εξουδετέρωση), εμποδίζοντας την εισαγωγή τους στο λιπιδικό στρώμα των μεμβρανών και τη διάσπαση των κυτταρικών λειτουργιών. Ως εκ τούτου, το HT ονομάζεται μερικές φορές ενδοκυτταρική αλβουμίνη. Το GT μπορεί να δεσμεύει ομοιοπολικά τα ξενοβιοτικά, τα οποία είναι ισχυροί ηλεκτρολύτες. Η προσθήκη τέτοιων ουσιών είναι "αυτοκτονία" για το HT, αλλά ένας επιπλέον προστατευτικός μηχανισμός για το κύτταρο.

132. Μεταλλοθειονίνη και εξουδετέρωση ιόντων βαρέων μετάλλων. Πρωτεΐνες θερμικού σοκ.

Μεταλλοθειονίνη - μικρή πρωτεΐνη εμπλουτισμένη σε κυστεΐνη ικανή να δεσμεύει δισθενή μέταλλα. Ρόλο στη ρύθμιση της μεταλλοθειονεΐνης συνίσταται σε μία κυτταρική συγκέντρωση των ανόργανων συστατικών, όπως ο ψευδάργυρος και ο χαλκός, καθώς και δεσμευτικών τοξικών βαρέων μετάλλων όπως κάδμιο και υδράργυρο για την ικανότητά του να σχηματίζει χηλικό ενώσεων με ιόντα βαρέων μετάλλων. Δηλητηρίαση κύτταρα οργανισμού συνοδεύεται από βαρέα μέταλλα λόγω της αυξημένης συσσώρευσης του μεταγραφής γονιδίου μεταλλοθειονίνης (σε καλλιέργειες περιπτώσεις ενίσχυση αυτού του γονιδίου περιγράφονται κύτταρα, προσδιορίζει την αντοχή τους σε δηλητήρια). Το γένωμα των θηλαστικών περιέχει αρκετά γονίδια για τη μεταλλοθειονίνη, τα οποία διαφέρουν στις ιδιαιτερότητές τους από τη ρύθμιση.

Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ είναι μια κατηγορία λειτουργικά παρόμοιων πρωτεϊνών, η έκφραση των οποίων αυξάνεται με την αύξηση της θερμοκρασίας ή υπό άλλες αγχωτικές συνθήκες του κυττάρου. Η αυξημένη έκφραση γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες θερμικού σοκ ρυθμίζεται στο στάδιο της μεταγραφής. Η εξαιρετική ενίσχυση της έκφρασης των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες θερμικού σοκ είναι μέρος της κυτταρικής απόκρισης σε θερμικό σοκ και προκαλείται κυρίως από τον παράγοντα θερμικού σοκ (HSF). Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ βρίσκονται στα κύτταρα σχεδόν όλων των ζωντανών οργανισμών, από βακτήρια έως ανθρώπους. Τα υψηλά επίπεδα των πρωτεϊνών θερμικού σοκ στο κύτταρο παρατηρήθηκε μετά από έκθεση σε διάφορους αγχωτικό παράγοντες - λοιμώξεις, φλεγμονώδεις διεργασίες, εξωτερικές τοξίνες επιρροές (αιθανόλη, αρσενικό, βαρέα μέταλλα), με υπεριώδη ακτινοβολία, πείνα, υποξία, ανεπάρκεια αζώτου (σε φυτά) ή έλλειψη νερού. Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ ονομάζονται πρωτεΐνες στρες, καθώς παρατηρείται συχνά αύξηση της έκφρασης των αντίστοιχων γονιδίων σε απόκριση του στρες.

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο το θερμικό σοκ ενεργοποιεί την έκφραση γονιδίων πρωτεΐνης θερμικού σοκ δεν είναι σαφής. Ωστόσο, μερικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ ενεργοποιούνται από ακατάλληλα διπλωμένες ή κατεστραμμένες πρωτεΐνες.

Chaperones.Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ δρουν ως ενδοκυτταρικές chaperones για άλλες πρωτεΐνες. Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ παίζουν σημαντικό ρόλο στις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, για παράδειγμα, όταν διπλώνουν και συναρμολογούν πολύπλοκες πρωτεΐνες, αποτρέπουν την ανεπιθύμητη συσσωμάτωση πρωτεϊνών. Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ σταθεροποιούν τις μερικώς πτυχωμένες πρωτεΐνες και διευκολύνουν τη μεταφορά τους μέσω των μεμβρανών μέσα στο κύτταρο. Ορισμένες πρωτεΐνες θερμικού σοκ εκφράζονται σε μικρές ή μέτριες ποσότητες σε όλους τους τύπους κυττάρων όλων των ζώντων οργανισμών, δεδομένου ότι διαδραματίζουν βασικό ρόλο στην ύπαρξη πρωτεϊνών.

Ενδοκυτταρικές λειτουργίες.Οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ είναι παρούσες στα κύτταρα και υπό συνθήκες μη καταπόνησης, σαν να παρατηρούμε τις πρωτεΐνες στο κύτταρο. Οι πρωτεΐνες θερμικής καταπληξίας διαθέτουν τις παλιές πρωτεΐνες στη σύνθεση των πρωτεασωμάτων και βοηθούν να συσπειρωθούν σωστά οι συνθετικές πρωτεΐνες.

Καρδιαγγειακό σύστημα. Προφανώς, οι πρωτεΐνες θερμικού σοκ παίζουν σημαντικό ρόλο στο καρδιαγγειακό σύστημα. Για πρωτεΐνες θερμικού σοκ hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20 και α-Β-κρυσταλλίνη, παρουσιάζεται ο ρόλος της δραστηριότητας του καρδιαγγειακού συστήματος. Το Hsp90 δεσμεύει την ενδοθηλιακή συνθετάση νιτρικό οξείδιο και γουανυλική κυκλάση, τα οποία με τη σειρά τους εμπλέκονται στη χαλάρωση των αιμοφόρων αγγείων. Στο σύστημα μεταγωγής σήματος που χρησιμοποιεί νιτρικό οξείδιο, πρωτεϊνική κινάση G φωσφορυλιώνει τη μικρή πρωτεΐνη θερμικού σοκ, hsp20, η οποία εμπλέκεται στη χαλάρωση των λείων μυών. HSP20 φαίνεται να παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των λείων μυών και αποτρέπει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αποτρέπει απόπτωση μετά ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και έχει επίσης σημασία στη λειτουργία των μυών και των σκελετικών μυών απόκριση στην ινσουλίνη. Hsp27 είναι η κύρια φωσφοπρωτεΐνη στη μυϊκή σύσπαση.

Ασυλία. Εξωκυτταρικές και σχετιζόμενες με μεμβράνη πλασματικές πρωτεΐνες θερμικού σοκ, και ειδικά Hsp70, εμπλέκονται στη δέσμευση και παρουσίαση αντιγόνων.

133. Τοξικότητα οξυγόνου: ο σχηματισμός αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ανιόν υπεροξειδίου, υπεροξείδιο υδρογόνου, ρίζα υδροξυλίου).

Οξυγόνο, απαραίτητο για το σώμα να λειτουργεί CPE και πολλά

Μπορεί Να Ήθελε Pro Ορμόνες